الكشف عن كيفية وجود الغزاة الجينيين في الحمض النووي البشري

منذ مليارات السنين، عندما أصبحت أشكال الحياة البدائية أكثر تعقيدًا، أصبح المكون الجيني الأناني نوعًا من مستعمر الجينوم.

وباستخدام آلية النسخ واللصق، تم تكرار هذا الجزء الخبيث من التعليمات البرمجية وإدراج نفسه مرارًا وتكرارًا في مجموعة متنوعة من الجينومات.

وبمرور الوقت، ورثت جميع الكائنات حقيقية النواة هذا الكود، بما في ذلك نحن البشر، وفق ما تم نشره في موقع ميديكال إكسبريس.

الحمض النووي غير المرغوب فيه

في الواقع، كتب هذا العنصر الجيني القديم حوالي ثلث الجينوم البشري، وكان يعتبر الحمض النووي غير المرغوب فيه حتى وقت قريب نسبيًا.

يُعرف هذا المكون الجيني باسم LINE-1، ويمكن أن يؤدي تدخله العدواني في الجينوم إلى إحداث فوضى، مما يؤدي إلى طفرات مسببة للأمراض.

هناك بروتين رئيسي يسمى ORF2p يمكّن من نجاحه، مما يعني أن فهم بنية ORF2p وميكانيكيته يمكن أن يسلط الضوء على أهداف علاجية محتملة جديدة لمجموعة متنوعة من الأمراض.

الآن، وبالتعاون مع أكثر من 12 مجموعة أكاديمية وصناعية، قام علماء روكفلر بتحويل البنية الأساسية للبروتين بدقة عالية لأول مرة، وكشفوا عن مجموعة من الأفكار الجديدة حول الآليات الرئيسية المسببة للأمراض في LINE-1. ونشرت النتائج في الطبيعة.

استراتيجيات جديدة لمكافحة السرطان وأمراض المناعة الذاتية

وقال المؤلف الرئيسي جون لاكافا، وهو أستاذ مشارك في جامعة روكفلر: «سيسهل هذا العمل تصميم الأدوية العقلاني الذي يستهدف LINE-1 وقد يؤدي إلى علاجات واستراتيجيات جديدة لمكافحة السرطان وأمراض المناعة الذاتية والتنكس العصبي وأمراض الشيخوخة الأخرى».

LINE-1 هو ناقل رجعي، وهو نوع من الشفرة الوراثية المتنقلة التي تترجم الحمض النووي الريبوزي (RNA) مرة أخرى إلى الحمض النووي (DNA) أثناء تكرار نفسه وكتابته في أماكن مختلفة عبر جينوم الكائن الحي.

هناك أنواع مختلفة من النواقل الرجعية، بما في ذلك الفيروسات القهقرية الذاتية (ERVs)، والتي تشبه فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد الوبائي (B).

أصل LINE-1 غير واضح، لكن لديه اتصال تطوري مع إنترونات المجموعة الثانية، وهي فئة من العناصر المتحركة القديمة التي يعود تاريخها إلى حوالي 2.5 مليار سنة.

تطورت النواقل الرجعية مثل LINE-1 مع الكائنات المضيفة لها لمدة تتراوح بين مليار إلى ملياري سنة.

وقال المؤلف الأول المشارك تريفور فان إيوين، وهو زميل ما بعد الدكتوراة في مختبر روكفلر للبيولوجيا الخلوية والهيكلية: «إنها معركة مستمرة بين LINE-1 الذي يحاول إدخال نفسه والمضيف الذي يحمي الجينوم الخاص به».

تم العثور على ملايين الأجزاء الجينية المشتقة من LINE-1 في خلايانا.

الغالبية العظمى منها عبارة عن بقايا تطورية غير نشطة، وهي دليل على محاولات فاشلة لاختطاف آلية النسخ.

لكن هناك حوالي 100 جهاز LINE-1 قيد التشغيل، وعادةً ما لا تكون مفيدة.

أحد البروتينات التي ينتجها LINE-1، والمعروف باسم ORF1p، يتم إنتاجه بواسطة الخلايا السرطانية، كما وصفت دراسة حديثة أجراها لاكافا ومايكل بي روت ومعاونوهم.

قام لاكافا ومارتن تايلور، من مستشفى ماساتشوستس العام وكلية الطب بجامعة هارفارد، بدراسة LINE-1 وبروتيناته بشكل تعاوني لأكثر من عقد من الزمن، ولكن نظرًا لأن تعبير ORF2p منخفض جدًا وغير متكرر، فقد ظل غير مفهوم بشكل جيد. يقول لاكافا: «لقد كانت دراسة الخط 1 صعبة للغاية لأنه يحتوي على ميزات غريبة جدًا».

حقق تايلور تطورات رئيسية في تنقية ORF2p كامل الطول بالإضافة إلى إصدار أساسي أقصر يسهل تكرار L1؛ وقد سهلت هذه التطورات الاختراقات التي تلت ذلك.

في المستقبل، سيسعى الباحثون إلى حل المجالين الأساسيين المكتشفين حديثًا وفهم وظائفهما.

وقال فان إيوين: «يضع توضيحنا الهيكلي لـ ORF2p الأساس للدراسات المستقبلية اللازمة لتشريح وتحسين فهمنا لآلية إدخال LINE-1، وتطورها، ودورها في المرض».