باستخدام نموذج عضوي.. تحديد علاج جديد لـ سرطان البنكرياس

ساعد نظام فحص الأدوية الذي يقوم بنمذجة السرطان باستخدام أنسجة مزروعة في المختبر تسمى العضيات في الكشف عن هدف واعد لعلاجات سرطان البنكرياس المستقبلية.

جاء ذلك وفقًا لدراسة جديدة أجراها باحثون في كلية طب وايل كورنيل.

إنتاج غير طبيعي للكوليسترول

في الدراسة، التي نُشرت في 26 ديسمبر في مجلة Cell Stem Cell، اختبر العلماء أكثر من 6000 مركب على عضيات أورام البنكرياس، والتي تحتوي على طفرة شائعة تسبب سرطان البنكرياس، وقد حددوا مركبًا واحدًا، وهو دواء موجود للقلب يُسمى بيرهكسيلين ماليات، يعمل على تثبيط نمو العضيات بقوة، وفق ما تم نشره في موقع ميديكال إكسبريس.

اكتشف الباحثون أن الطفرة المسببة للسرطان في العضيات تجبر على إنتاج مرتفع بشكل غير طبيعي من الكوليسترول، وهو ما يعكسه الدواء إلى حد كبير.

وقال الدكتور تود إيفانز، كبير الباحثين المشاركين في الدراسة، ونائب رئيس قسم الأبحاث في الجراحة: «تحدد النتائج التي توصلنا إليها تخليق الكوليسترول المفرط النشاط باعتباره نقطة ضعف يمكن استهدافها في معظم سرطانات البنكرياس».

وقال الدكتور شويبينج تشين، كبير الباحثين المشاركين، مدير مركز الصحة الجينية وأستاذ جراحة عائلة كيلتس: «تسلط هذه الدراسة الضوء أيضًا على قيمة استخدام الأعضاء العضوية المحددة وراثيًا لنمذجة السرطان واكتشاف استراتيجيات علاج جديدة».

نظام فحص قائم على الورم العضوي

أصبحت الكائنات العضوية أدوات شائعة لدراسة الأنسجة في الصحة والمرض. يمكن تصنيعها من أنسجة بشرية أو حيوانية، ويمكنها إعادة إنشاء الكثير من البنية المعقدة للعضو، ويمكن هندستها وراثيًا للنمذجة الدقيقة.

يمكن للعضيات أيضًا أن تصمم أنواعًا معينة من الأورام باستخدام طفراتها الجينية المسببة للسرطان.

في الواقع، عندما يتم استخلاص هذه العضيات السرطانية من الأنسجة البشرية، فإن لديها القدرة على نمذجة السرطانات البشرية بشكل أفضل من أي نموذج حيواني.

في هذه الدراسة، أنشأ الباحثون نظامًا آليًا لفحص الأدوية يعتمد على العضيات للتعرف على الشكل الأكثر شيوعًا لسرطان البنكرياس، وهو سرطان البنكرياس القنوي الغدي (PDAC)، وهو أحد أكثر أنواع السرطان فتكًا وغير قابلة للعلاج.

تم تصميم الأعضاء العضوية، المصنوعة من أنسجة بنكرياس الفئران الطبيعية، بحيث تحتوي على مجموعات مختلفة من الطفرات المعروفة بأنها تسبب أورام البنكرياس البشرية.

تحتوي جميع الكائنات العضوية على KrasG12D، وهو النسخة الفأرية من الجين الطافر المسبب للسرطان الموجود في معظم حالات PDAC.

اختبر الباحثون مكتبة تضم أكثر من 6000 مركب، بما في ذلك الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء، على العضيات، وحددوا العديد منها التي يمكن أن تعطل نموها بشكل كبير.

كان أفضل هذه الأدوية هو بيرهكسيلين ماليات، وهو دواء قديم يستخدم لعلاج حالة القلب التي تسمى الذبحة الصدرية. أدت جرعة متواضعة من الدواء إلى منع نمو جميع العضيات المحتوية على KrasG12D، مما أدى إلى تدمير بعضها تمامًا في غضون أيام، في حين لم يكن لها أي تأثير سلبي على العضيات السليمة التي تفتقر إلى الطفرة.

كان للدواء تأثيرات مماثلة ضد عضيات الورم البشرية المشتقة من PDAC والمزروعة في الفئران، وفي عضيات الورم البشرية التي تحمل أنواعًا أخرى من طفرة Kras.

من خلال مقارنة أنماط النشاط الجيني في العضيات المعالجة وغير المعالجة، وجد الباحثون أن طفرة Kras المرتبطة بالسرطان تعزز بشكل كبير إنتاج الكوليسترول في الخلايا العضية، وأن ماليات البيرهكسيلين تعارض هذا التأثير عن طريق تثبيط العامل المنظم الرئيسي لمسار استقلاب الكولسترول المسمى SREBP2.

الكوليسترول كهدف للسرطان الناشئ

لم يكن اكتشاف دور الكولسترول مفاجئًا تمامًا، حيث أن الكولسترول هو لبنة أساسية تستخدم في صنع خلايا جديدة، ومعزز لبقاء الخلية.

ومن المعروف بالفعل أنه داعم مهم للنمو الخبيث لبعض الأورام الأخرى، بما في ذلك أورام الرئة. الآن، تشير النتائج إلى أن استهدافه قد يكون استراتيجية علاجية جديدة فعالة ضد PDAC.

تشير فعالية بيرهكسيلين ماليات في الأعضاء البشرية التي تحتوي على العديد من طفرات Kras المختلفة أيضًا إلى أن تخليق الكوليسترول المشحون بالتوربو يمكن أن يكون هدفًا علاجيًا عامًا في السرطانات المتحولة بـ KRAS.

وقال الدكتور إيفانز، وهو أيضًا عضو في مركز ساندرا وإدوارد ماير للسرطان: «نأمل أن تكون استراتيجيتنا لاستهداف الكوليسترول مستقلة عن طفرات معينة في KRAS، وستجعل من الصعب على الأورام المعالجة أن تتطور إلى مقاومة».

وقال الدكتور تشين: «نريد مركبًا أفضل لعلاج السرطان».

ويخطط الفريق الآن لاستخدام ماليات البيهكسيلين كنقطة انطلاق لتطوير عقار PDAC مرشح أكثر دقة، وكأداة مختبرية لدراسة تخليق الكوليسترول في PDAC والسرطانات الأخرى.