طريقة جديدة لتسريع عملية تصميم الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر
وفي أواخر القرن الـ19، بدأ الأطباء في علاج الأمراض البشرية بمصل الدم المستخرج من الخيول المحصنة، لكن تلك المستخلصات، التي تحتوي على أجسام مضادة تستهدف عوامل المرض، غالبا ما تنتج استجابة مناعية كارثية.
وفي أواخر القرن العشرين، واجه الباحثون التحدي مرة أخرى، حيث بذلوا جهدًا كبيرًا في «إضفاء الطابع الإنساني» على الأجسام المضادة الحيوانية لمنع الاستجابة العنيفة من جانب الجهاز المناعي للمريض، وفقا لما نشره موقع ميديكال إكسبريس.
ومع ذلك، فإن استبدال الأجزاء الحيوانية للجسم المضاد بأجزاء بشرية هو أمر شاق ويستغرق وقتًا طويلًا ومكلفًا؛ ليس هذا فحسب، بل يمكن أن يجعل الجسم المضاد أقل فعالية أو حتى عديم الفائدة تمامًا.
تكييف الأجسام المضادة الحيوانية
الآن، في دراسة نشرت في مجلة Nature Biomedical Engineering، طور الباحثون في معهد وايزمان للعلوم خوارزمية تعمل على مبدأ جديد، تقدم طريقة أسرع وأرخص بكثير لتكييف الأجسام المضادة الحيوانية لجعلها آمنة للبشر.
الأجسام المضادة هي بروتينات تأتي في إصدارات لا تعد ولا تحصى، كل منها قادر على تحييد عامل ممرض معين بعد الارتباط به مثل مفتاح في قفل. هذه البروتينات عبارة عن جزيئات على شكل حرف Y، يتكون قسمها العلوي من «يدين» ممدودتين، تشيران في اتجاهين متعاكسين.
تأتي الأيدي مع «أصابع» متغيرة بشكل لا يصدق، مما يسمح لها بالتعرف على مجموعة لا نهاية لها من مسببات الأمراض والإمساك بها، في حين أن منطقة جذع Y ثابتة إلى حد ما من جسم مضاد إلى آخر.
بالرغم من أن الجسم المضاد الحيواني غالبًا ما يكون لديه «الأصابع» الصحيحة للارتباط بمسببات الأمراض البشرية، إلا أن بقية الجزيء الحيواني قد يتعرف عليه جهاز المناعة البشري باعتباره غازيًا أجنبيًا يجب هزيمته.
ولهذا السبب فإن حقن الأجسام المضادة الحيوانية في المرضى غالبا ما يؤدي إلى كارثة.
يقول قائد الفريق البروفيسور ساريل فليشمان من قسم العلوم الجزيئية الحيوية في وايزمان: «إن إضفاء الطابع الإنساني على الجسم المضاد حتى يتمكن من محاربة المرض في أجسامنا دون إثارة استجابة مناعية قد يكون أمرًا صعبًا».
ويوضح أن النهج القياسي هو اختيار الجسم المضاد البشري الذي يشبه إلى حد كبير النسخة الحيوانية، ثم استبدال الأجزاء الحيوانية بأجزاء بشرية مع الاحتفاظ بالأجزاء التي تعمل ضد المرض، ولكن نظرًا لترابط الأجزاء المختلفة من الجسم المضاد، فإن هذه البدائل يمكن أن تجعل الجسم المضاد غير مستقر وغير فعال.
يوضح أرييل تيننهاوس، طالب الدراسات العليا والمؤلف الرئيسي: «إن الأمر يشبه تغيير الجدران الداخلية للمنزل دون أخذ أسسه بعين الاعتبار».
واجه مختبر فليشمان التحدي المتمثل في التوصل إلى نهج أفضل.
المختبر عبارة عن مركز لتصميم البروتين، حيث يقوم أعضاؤه بتطوير برامج حاسوبية تعمل على تحسين البروتينات أو توليد بروتينات جديدة.
نظرًا لأنه كان معروفًا منذ عقود أن إضفاء الطابع الإنساني على الأجسام المضادة الحيوانية بناءً على تشابهها مع الأجسام البشرية غالبًا ما يؤدي إلى جزيئات غير مستقرة، فقد افترض تينينهاوس أن الاستقرار قد يكون معيارًا أكثر موثوقية للإضفاء الطابع الإنساني. ولاختبار ذلك، قام بتطوير CUMAb، وهي خوارزمية لإضفاء الطابع الإنساني الحسابي على الأجسام المضادة.
ثم قام بالتعاون مع زملائه بتطبيق CUMAb لاستكشاف كل طريقة ممكنة لإضفاء الطابع الإنساني على الجسم المضاد للفأر.
قامت الخوارزمية بحساب 20 ألف متغير متوافق مع البشر لجسم مضاد واحد وتوقعت الاستقرار الهيكلي لكل منها، واختيار أفضلها للاختبار.
وكانت الخطوة التالية هي إنشاء نسخ ورقية من الأجسام المضادة ذات التصنيف العالي واختبارها لمعرفة ما إذا كان CUMAb والفرضية الكامنة وراءه صحيحة.
قام الفريق، مع العديد من المختبرات الأخرى، بتجميع خمسة أجسام مضادة مختلفة واختبارها تجريبيًا.
تم إنشاء أحد هذه الأجسام المضادة من نسخة فأر من جسم مضاد يمكنه إيقاف نمو وانتشار الخلايا السرطانية.
وقد وصلت المحاولات السابقة لإضفاء الطابع الإنساني على هذا الجسم المضاد إلى طريق مسدود. قام العلماء بإدخال تسلسل نسخة الفأر من هذا الجسم المضاد في البرنامج، واختيار المتغيرات الأكثر احتمالية للنجاح للتوليف والاختبار.
يقول فليشمان: «كانت النتائج استثنائية، بدون أي تعديلات إضافية على التصاميم المقترحة، عملت الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر بنفس فعالية جسم الفأر الأصلي، وكانت اختبارات أربعة أجسام مضادة أخرى، جميعها مصممة باستخدام CUMAb، مثيرة للإعجاب بنفس القدر، بل وتجاوزت في بعض الأحيان نشاط الجسم المضاد الحيواني الأصلي أو استقراره».
تعد CUMab أداة جديدة قوية يمكنها تسريع عملية تصميم أدوية جديدة تعتمد على الأجسام المضادة بشكل كبير، فضلًا عن خفض تكاليف التطوير.
قام فليشمان وفريقه بتحويل الخوارزمية إلى خادم ويب يمكن لأي أكاديمي استخدامه.
يقول فليشمان: «هذه هي المرة الأولى التي تُظهر فيها طريقة ما مثل هذا النجاح الواسع في هذه المشكلة الحرجة للهندسة الطبية الحيوية. ومن المحتمل جدًا أن تصبح عنصرًا رئيسيًا في تسريع الانتقال من الجزيئات المرشحة العلاجية إلى أدوية العالم الحقيقي».
يمكن تطبيق النهج الجديد لإضفاء الطابع الإنساني على الأجسام المضادة على قضايا أخرى في هندسة الأجسام المضادة العلاجية.
على سبيل المثال، تميل العديد من تركيبات الأجسام المضادة إلى أن تكون شديدة اللزوجة، ويجب تخفيفها قبل الاستخدام.
يتم بعد ذلك إعطاؤها عن طريق التسريب، وقد يستغرق الأمر ساعات حتى يصل ما يكفي من الجسم المضاد إلى مجرى الدم.
وباستخدام برنامج كمبيوتر ينتج عددًا من الأجسام المضادة القابلة للحياة، قد يتمكن الباحثون من اختيار بعضها الذي يتطلب تخفيفًا أقل أو يتمتع بخصائص أخرى تجعل إدارته أسهل أو أكثر راحة، مما يؤدي إلى تحسين النتائج للمرضى.
يقول تينينهاوس: «نأمل أن يعمل CUMAb، الذي يمكن الوصول إليه الآن عبر الإنترنت، على تمكين الباحثين والمهنيين من تطوير الأجسام المضادة بسرعة أكبر وبدقة أكبر».
