اكتشاف جديد بخصوص مرضى التصلب الجانبي الضموري والخرف الجبهي الصدغي

اكتشف الباحثون في المعاهد الوطنية للصحة بروتينات غير طبيعية في السائل الشوكي للأشخاص المصابين بالتصلب الجانبي الضموري (ALS) والخرف الجبهي الصدغي (FTD).

يمكن أن يساعد هذا الاكتشاف في تحسين تشخيص هذه الأمراض.

نشرت النتائج في مجلة Science Translational Medicine.

الإكسونات

البروتينات المعنية مبنية من الإكسونات «المبهمة»، وهي أجزاء غير طبيعية من الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وهي تعليمات الخلية حول كيفية بناء البروتينات.

تحدث الإكسونات المشفرة عندما يتوقف TDP-43، وهو البروتين الذي ينظم كيفية معالجة الحمض النووي الريبي (RNA)، عن العمل بشكل طبيعي.

يرتبط خلل TDP-43 بمرض ALS ​​وFTD ومرض الزهايمر واعتلال الدماغ الحوفي المرتبط بـ TDP-43 (LATE).

أظهرت الدراسة أن هذه المقاطع الخاطئة من الحمض النووي الريبي (RNA) يمكنها في بعض الأحيان توليد بروتينات جديدة من التسلسل الخفي.

تعمل النتائج على تعزيز فهمنا لكيفية مشاركة الإكسونات الخفية في عملية مرض الخرف ويمكن أن تساعد في تحديد الأمراض التي تنطوي على خلل TDP-43 قبل ظهور الأعراض.

حاليًا، لا يمكن اكتشاف تجمعات TDP-43 في الدماغ إلا عند تشريح الجثة.

عادةً، يساعد TDP-43 في التحكم في إنتاج البروتينات عن طريق تنظيم كيفية معالجة الحمض النووي الريبي (RNA).

لكي يعمل بشكل صحيح، يجب أن يبقى TDP-43 في نواة الخلية، حيث يوجد الحمض النووي.

في مرض التصلب الجانبي الضموري وغيره من أمراض التنكس العصبي، يتسرب TDP-43 من النواة ويشكل بدلًا من ذلك كتلًا غير طبيعية في السيتوبلازم المحيط.

قال مايكل وارد، باحث كبير في المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية (NINDS)، ومؤلف مشارك كبير: «لقد أظهرنا أن علم الأمراض TDP-43 يتسبب في سوء ربط خلايا الدماغ لمئات من RNAs وأن بعض هذه الـ RNA تُترجم إلى بروتينات جديدة لا توجد عادة في الخلايا السليمة».

وأضاف: «هذا الاكتشاف المفاهيمي قد يمكّن من التطوير المستقبلي للاختبارات التشخيصية الحساسة للكشف عن أمراض TDP-43 لدى المرضى الأحياء».

تشخيص التصلب الجانبي الضموري

قد يكون تشخيص التصلب الجانبي الضموري والحالات ذات الصلة أمرًا صعبًا.

لا يوجد حاليًا اختبار واحد يمكنه تشخيص مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) أو الخرف الجبهي الصدغي (FTD) بشكل نهائي، ويمكن أن تشبه الأعراض أعراض الاضطرابات الأخرى.

للمساعدة في تشخيص الاضطرابات، سيقوم الأطباء بإجراء فحص جسدي، وتقييم أعراض الشخص، وإجراء تصوير للدماغ، واستخدام الاختبارات لاستبعاد الحالات الأخرى.

تعد أمراض TDP-43 سمة مميزة لدى جميع المرضى الذين يعانون من مرض التصلب الجانبي الضموري تقريبًا وحوالي نصف المصابين بالخرف الجبهي الصدغي.

ويلاحظ أيضا في ما يقرب من نصف المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. ومع ذلك، لا تستطيع التكنولوجيا الحالية اكتشاف أو قياس أمراض TDP-43 لدى المرضى الأحياء، مما يعيق التشخيص الدقيق وتطوير العلاج.

يؤدي وجود الإكسونات المبهمة عادةً إلى زعزعة استقرار نسخ الحمض النووي الريبي (RNA) وتحللها، وهي خيوط الحمض النووي الريبي (RNA) التي يتم إنتاجها عند نسخ الجين.

حتى الآن، لم يستكشف العلماء إمكانية أن بعض نسخ الإكسون المبهمة لا تتحلل، بل تولد بروتينات جديدة بدلًا من ذلك.

باستخدام الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPSCs) التي تمثل مرض التنكس العصبي، طور فريق البحث كتالوجًا للإكسونات المبهمة، وتمكنوا من تحديد 65 ببتيدًا جاءت من 12 إكسونًا مبهمًا، ثم حددوا نفس تلك الإكسونات المبهمة في عينات الدماغ بعد الوفاة المأخوذة من الأشخاص الذين يعانون من مرض طيف التصلب الجانبي الضموري/الخرف الجبهي الصدغي ومقارنتها بالضوابط الصحية.

تابع الفريق ذلك من خلال التأكد من وجود بروتينات جديدة ناتجة في الخلايا iPSCs المشتقة من المريض، كما أظهروا أيضًا أن البروتينات التي تحتوي على تسلسلات مشفرة تتفاعل مع بروتينات أخرى بشكل مختلف، مما يؤدي على الأرجح إلى تغيير وظيفتها.

أثار الباحثون احتمال أن يُنظر إلى هذه البروتينات الجديدة على أنها غريبة من قبل جهاز المناعة لدينا، وبالتالي تؤدي إلى التهاب يمكن أن يساهم في التنكس العصبي.

أخيرًا، قام الفريق بفحص السائل النخاعي من المرضى الذين يعانون من اضطرابات طيف ALS/FTD وحدد 18 بروتينًا جديدًا مشفرًا بواسطة إكسونات مبهمة في 13 جينًا.

بالإضافة إلى تعزيز فهمنا للعمليات البيولوجية التي تؤدي إلى موت الخلايا العصبية في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) ومرض الخرف الجبهي الصدغي (ALS) ومرض الخرف الجبهي الصدغي (ALS) والأمراض التنكسية العصبية الأخرى المرتبطة بـ TDP-43، فإن اكتشاف الدراسة لبروتينات جديدة في السائل الشوكي للمرضى قد يتيح التشخيص المبكر ويعمل كمؤشرات حيوية تعكس الاستجابة العلاجية في التجارب السريرية.