الكشف عن العوامل الوراثية المسببة لـ حمى لاسا الشديدة

أثناء تمشيط الجينوم البشري في عام 2007، توصلت عالمة الوراثة الحاسوبية برديس سابيتي إلى اكتشاف من شأنه أن يغير مسيرتها البحثية.

وباعتبارها زميلة ما بعد الدكتوراة في معهد برود التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد، اكتشفت سابيتي أدلة محتملة على أن بعض الطفرات غير المعروفة في جين يسمى LARGE1 كان لها تأثير مفيد على السكان النيجيريين.

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، اكتشف علماء آخرون أن هذا الجين كان حاسما لدخول فيروس لاسا إلى الخلايا.

تساءلت سابيتي عما إذا كانت الطفرة في LARGE1 قد تمنع حمى لاسا - وهي عدوى يسببها فيروس لاسا، وهي مستوطنة في غرب إفريقيا، ويمكن أن تكون مميتة لدى بعض الأشخاص بينما تكون خفيفة لدى البعض الآخر.

دراسة الارتباط على مستوى الجينوم

لمعرفة ذلك، قررت سابيتي في وقت لاحق من عام 2007، باعتبارها عضوًا جديدًا في هيئة التدريس بجامعة هارفارد، أن أحد المشاريع الأولى التي سيتولى مختبرها الجديد في برود القيام بها سيكون دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) لقابلية لاسا.

لقد تواصلت مع مساعدها كريستيان هابي، الذي يشغل حاليًا منصب مدير المركز الأفريقي للتميز في علم جينوم الأمراض المعدية (ACEGID) في جامعة ريديمر في نيجيريا، وأطلقا معًا الدراسة.

والآن، تنشر مجموعاتهم والمتعاونون نتائج تلك الدراسة في مجلة Nature Microbiology، وهي أول دراسة GWAS على الإطلاق لفيروس من مستوى السلامة الحيوية 4 (BSL-4). ووجد الفريق عاملين وراثيين بشريين رئيسيين يمكن أن يساعدا في تفسير سبب إصابة بعض الأشخاص بحمى لاسا الشديدة، ومجموعة من المتغيرات LARGE1 المرتبطة بانخفاض فرصة الإصابة بحمى لاسا. يمكن لهذا العمل أن يضع الأساس لعلاجات أفضل لحمى لاسا وغيرها من الأمراض المماثلة.

ويعمل العلماء بالفعل على دراسة وراثية مماثلة لقابلية الإصابة بفيروس إيبولا.

تصف الورقة أيضًا التحديات العديدة التي كان على الفريق التغلب عليها خلال جهودهم التعاونية التي استمرت 16 عامًا، مثل دراسة فيروس خطير وتجنيد المرضى الذين يعانون من مرض غير موثق جيدًا في غرب إفريقيا.

ساهم العشرات من العلماء في العمل وأمضوا سبع سنوات في تجنيد المرضى في نيجيريا وسيراليون والعديد من السنوات الإضافية في إنشاء برنامج البحث وتحليل النتائج.

وقال هابي، أحد كبار المؤلفين المشاركين مع سابيتي: «لقد تطلب الأمر قرية بأكملها لإنجاز هذا الأمر».

وأضافت سابيتي: «لقد أمضت أجيال من الأشخاص في مختبراتنا، عبر مؤسسات وبلدان مختلفة، أجزاء كبيرة من حياتهم المهنية في تحقيق هذا الهدف».

حمى لاسا

يتذكر سابيتي المناقشات المبكرة التي أجراها الفريق عند إطلاق المشروع، لقد أدركوا أنه يتعين عليهم توخي الحذر في كل خطوة: للعمل مع فيروس BSL-4، يجب على العلماء ارتداء بدلات مضغوطة متصلة بالهواء المفلتر بواسطة HEPA في مختبر احتواء خاص.

يسبب الفيروس الحمى والتهاب الحلق والسعال والقيء، ولكنه يمكن أن يتطور بسرعة إلى فشل الأعضاء لدى بعض الأشخاص.

وقال كوتلاير، الذي عمل في المشروع طوال فترة الدكتوراة: «لقد كانت هذه دراسة صعبة للغاية للبدء بها، أعتقد أن ندوب المعركة، والأشياء التي تعلمناها على طول الطريق حول كيفية إنجاز مشروع مثل هذا، ستكون مهمة للبحث المستقبلي في الفيروسات في البلدان النامية».

يكون العثور على مشاركين في الدراسة أمرًا صعبًا أيضًا.

لا يوجد حاليًا أي تشخيص معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لمرض لاسا، وعادةً لا يتم توثيق حالات فيروس لاسا. يتم الإبلاغ عن أقل من 1000 حالة كل عام في نيجيريا، وهي الدولة الأكثر اكتظاظًا بالسكان حيث يتوطن الفيروس، وغالبًا ما تكون الحالات في المناطق الريفية البعيدة عن مراكز التشخيص، والتي لا يمتلك الكثير منها التكنولوجيا اللازمة للكشف عن الفيروس.

يمكن أن تؤدي العدوى بفيروسات أخرى، والتعقيد الجيني بين سلالات مختلفة من نفس فيروس لاسا إلى تعقيد التحليل.

علاوة على ذلك، كان تمثيل السكان الأفارقة تاريخيا ناقصا في الدراسات الجينية السابقة، مما يقلل من القوة الإحصائية في تحليل البيانات ويمكن أن يجعل من الصعب تحديد المتغيرات الجينية الرئيسية.

عندما بدأت سابيتي بالتفكير في كيفية بدء المشروع، تواصلت مع هابي، الذي عرفته من خلال عملهما المشترك على العامل الممرض المسبب للملاريا Plasmodium falciparum، وبمساعدة متعاونين، من بينهم بيتر أوكوهير، وهو طبيب يعالج مرضى لاسا في مستشفى إيروا التعليمي التخصصي، بدأوا في تجنيد مرضى من كل من نيجيريا وسيراليون، ثم قاموا بمقارنة جينومات حوالي 500 شخص أصيبوا بحمى لاسا وما يقرب من 2000 شخص لم يصابوا بها.

وفي المجموعة النيجيرية، وجد الفريق أن الأشخاص الذين لديهم مجموعة من المتغيرات في الجين LARGE1 - الذي يعدل مستقبل الخلية الذي يرتبط بفيروسات معينة - كانوا أقل عرضة للإصابة بحمى لاسا، كما اكتشف سابيتي وهابي وزملاؤهما مناطق جينومية مرتبطة بوفاة لاسا: في جين LIF1، الذي يشفر جزيء الإشارة المناعية، وفي المجموعة النيجيرية، جين GRM7، الذي يشارك في الجهاز العصبي المركزي.

استخدم الفريق بعد ذلك شاشة واسعة النطاق تسمى مقايسة المراسلات الموازية على نطاق واسع لتحديد المتغيرات داخل هذه المناطق الجينومية التي قد تكون فعالة ويمكن أن تكون أهدافًا لعلاجات جديدة.

تشخيص أفضل

ويقول الباحثون إنه لتحسين الكشف عن حمى لاسا وعلاجها، هناك حاجة إلى المزيد من مراكز التشخيص والتشخيص العاملة في هذا المجال، إلى جانب بنية تحتية صحية أفضل لربط المواقع النائية بالمستشفيات الكبرى.

وأضاف راجو: «هذا يسلط الضوء حقًا على الحاجة إلى مواصلة الاستثمار في فهم علم الوراثة السكانية الإفريقية، حتى مع وجود مجموعة محدودة نسبيًا من العينات، فقد قمنا بزيادة فهمنا لبعض السكان الأفارقة، وتحديدًا فيما يتعلق بالجينات المرتبطة بالمناعة، وهذا يوضح مدى ما يتعين علينا القيام به للمضي قدمًا».

بعد 16 عامًا من بدء التفكير لأول مرة في علم الوراثة لحمى لاسا، فإن سابيتي وهابي متحمسان لنتائج الدراسة، والتي يمكن أن تفسر الاختلافات البيولوجية بين المرض الخفيف والشديد، وقالوا إن العمل يظهر أيضًا أنه من خلال التعاون المدروس بين البلدان، من الممكن إجراء دراسات الارتباط على مستوى الجينوم لفيروسات BSL-4.

وقد بدأ الباحثون بالفعل في إجراء دراسة مماثلة لمرض الإيبولا في سيراليون وليبيريا، ويدعو علماء آخرون إلى زيادة مراقبة مسببات الأمراض والتدريب العلمي في إفريقيا.

وقال هابي: «إننا نقف في لحظة حيث يمكننا أن نبدأ بالفعل في تطوير وسائل تشخيصية لفيروس لاسا واختبارها على نطاق أوسع بكثير، نحن بحاجة إلى بنية تحتية أفضل، ولكن أعتقد أننا أظهرنا أن هذا النوع من الدراسة هو مسعى جدير بالاهتمام».