تحديد بروتين متكامل لتطوير الحيوانات المنوية وخصوبة الرجال

في وقت مبكر من تطور الحيوانات المنوية، يحدث حدث غريب، تتكثف الكروموسومات X وY في حزم ضيقة ويتم عزلها بعيدا عن الكروموسومات البشرية الـ 44 الأخرى.

إذا انحرف أي جزء من هذه العملية، فلن تتمكن الخلايا من النضوج إلى حيوانات منوية.

وقد حدد الباحثون في كلية العلوم البيولوجية بجامعة كاليفورنيا في ديفيس الآن رابطًا مهمًا في هذه العملية، وهو بروتين غير معروف يسمى ATF7IP2، وفقا لما تم نشره في موقع ميديكال إكسبريس.

وقال ساتوشي ناميكاوا، أستاذ علم الأحياء الدقيقة وعلم الوراثة الجزيئية، الذي ساهم فريقه في النتائج الجديدة: «قد يكون هذا عاملًا حاسمًا لضمان خصوبة الرجال».

لحظة خطيرة للحمض النووي

يسلط هذا الاكتشاف الضوء على لحظة محورية في إنتاج الحيوانات المنوية الضرورية لصحة جنسنا البشري، ولكنها قد تكون خطيرة أيضًا.

تحتوي الخلايا التي تنتج الحيوانات المنوية على 46 كروموسومًا - نسختان من كل كروموسوم من 1 إلى 22، بالإضافة إلى واحد من كل كروموسوم جنسي، X وY.

ستحمل الحيوانات المنوية في النهاية نصف مجموعة فقط - 23 كروموسومًا، بما في ذلك إما X أو Y، قبل أن يتم تقسيمها، وتتزاوج 22 مجموعة من الكروموسومات المتماثلة، ويتم تبادل أجزاء من الحمض النووي بين كل زوج.

تؤدي عملية إعادة التركيب هذه إلى تغيير التركيبة الجينية، مما يضمن أن الجيل القادم من البشر سيكون لديه جينات متنوعة تحدد مقاومة الأمراض والعديد من السمات الأخرى.

لكن إعادة التركيب تحمل مخاطر، إذ يجب قطع الحمض النووي وإعادة ضمه عشرات المرات دون خطأ واحد.

إذا تم اقتران الكروموسومات الخاطئة، أو إجراء قطع خاطئ، أو إعادة ربط الأطراف الخاطئة، فقد يفشل الجنين الناتج في النمو، أو قد ينتهي الأمر بالنسل إلى فقدان الجينات، أو الحصول على نسخ إضافية، مما يؤدي إلى الإصابة بأمراض وراثية.

قضى ناميكاوا وفريقه سنوات في دراسة الطريقة التي تمنع بها الخلايا الجرثومية (التي تنتج الحيوانات المنوية وخلايا البويضات) حدوث ذلك، ووجدوا هم وآخرون أن كوكبة من البروتينات تسمى الاستجابة لأضرار الحمض النووي (DDR) توجه العملية.

عندما يتعرض الشخص للإشعاع أو المواد الكيميائية أو أي شيء آخر يكسر الحمض النووي، يضمن DDR إعادة ربط الأطراف السائبة الناتجة بشكل صحيح.

يلعب DDR دورًا مشابهًا في إعادة التركيب، حيث يتأكد من أن الكروموسومات تقترن فقط بتوائمها وأن القطع يتم إعادة ضمها مرة أخرى.

ولكن على عكس أزواج الكروموسومات الأخرى، فإن X وY يختلفان في الواقع عن بعضهما البعض.

وقال كريس ألفاتام، طالب الدكتوراة السابق في مختبر ناميكاوا، الموجود الآن في مركز فريد هاتشينسون للسرطان في سياتل، إنه إذا قاموا بتبادل الأجزاء، فقد يؤدي ذلك إلى تلف الجينوم.

وقال: «عندما يتعذر التوافق بين X وY، فإن DDR يجعلهما يجتمعان معًا في حجرتهما الخاصة، بعيدًا عن الكروموسومات الأخرى».

يحدث هذا عندما يقوم إنزيم يسمى SETDB1 بتعديل بكرات البروتين التي يلتف حولها الحمض النووي لكروموسومات X وY، مما يؤدي إلى تخثرها في بنية كثيفة تسمى الهيتروكروماتين.

يؤدي التعطيل الناتج إلى منع إعادة التركيب وإسكات جينات X وY في الوقت الصحيح لمنعها من التدخل في عملية تقسيم الكروموسومات إلى خلايا الحيوانات المنوية.

المشتبه به المحتمل

في عام 2016، بحث ألفاتام وناميكاوا عن رابط جزيئي بين نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج وتعطيل الكروموسومات X وY.

من الممكن أن يكون هذا البروتين واحدًا من مئات البروتينات، لكن ألفاتام وناميكاوا لاحظا أن بروتينًا واحدًا غير معروف، يُدعى ATF7IP2، كان متوافرًا بكثرة في الخلايا المكونة للحيوانات المنوية والتي تخضع لإعادة التركيب، وكان غائبًا فعليًا عن جميع الأنسجة الأخرى.

لقد عرفوا أيضًا أن بروتين ATF7IP2 يرتبط أحيانًا بإنزيم SETDB1.

وقال ألفاتام: «لقد اقترح أن ATF7IP2 قد ينظم SETDB1 ويجنده في الكروموسومات X وY».

في العمل المنشور حديثًا، وجد ألفاتام وناميكاوا وإسبارزا أن الفئران الذكور التي لديها جين ATF7IP2 معطل تتمتع بصحة جيدة ولكنها عقيمة، ولا يوجد بها حيوانات منوية.

في الخلايا التي تتحول عادةً إلى حيوانات منوية، لا يقوم إنزيم SETDB1 بتعديل الكروموسومات X وY، لذلك لا يتم ضغط هذين الكروموسومين في الكروماتين المغاير.

تشير هذه النتائج معًا إلى أن ATF7IP2 يلعب دورًا لا غنى عنه في تطور الحيوانات المنوية وهو ضروري لخصوبة الرجال.

وجد إسبارزا وناميكاوا، جنبًا إلى جنب مع عالم المشروع مينجوين هو، أن ATF7IP2 يلعب أيضًا أدوارًا أخرى في تطوير الحيوانات المنوية.

بالإضافة إلى استهداف X وY، فإنه يتسبب في إسكات SETDB1 للطفيليات الجينية التي تسمى العناصر الرجعية، والتي تنتشر عبر جميع الكروموسومات ويمكن أن تسبب أخطاء جينية.

ووجدوا أيضًا أن ATF7IP2 يلعب دورًا آخر يبدو معاكسًا: فهو ينشط جينات معينة على الكروموسومات غير الجنسية الأخرى، والتي تعتبر مهمة في إعادة التركيب وفرز الكروموسومات في خلايا الحيوانات المنوية.

وقال ناميكاوا: من المدهش للغاية أن نرى أن ATF7IP2 لديه مثل هذه الوظائف المتنوعة.

دراسة هذا البروتين يمكن أن تكشف عن بعض أسباب العقم عند الرجال.

يبحث نيميكاوا وإسبارزا بالفعل في أسئلة جديدة، على أمل اكتشاف كيفية تنشيط ATF7IP2 لبعض أجزاء من الكروموسومات الـ 44 الأخرى، حتى أثناء تعطيله لـ X وY، ولهذه الوظيفة، قد يرتبط ببروتينات أخرى غير SETDB1.

قال ناميكاوا: «لقد حددنا طريقًا مهمًا حقًا، نحن نعتزم متابعته لنرى إلى أين يقودنا».