لماذا يتغلب السرطان في مراحله الأولى على جهاز المناعة؟

أحد الأدوار الأساسية لجهاز المناعة هو اكتشاف وقتل الخلايا التي اكتسبت طفرات سرطانية، ومع ذلك، فإن بعض الخلايا السرطانية في مراحلها المبكرة تتمكن من تجنب هذه المراقبة وتتطور إلى أورام أكثر تقدما.

حددت دراسة جديدة أجراها معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ومعهد دانا فاربر للسرطان، استراتيجية واحدة تساعد هذه الخلايا السرطانية على تجنب الكشف المناعي.

خلايا غير مرئية

ووجد الباحثون أنه في وقت مبكر من تطور سرطان القولون، يمكن للخلايا التي تنشط جينًا يسمى SOX17 أن تصبح غير مرئية بشكل أساسي لجهاز المناعة، وفقا لما تم نشره في موقع ميديكال إكسبريس.

يقول الباحثون إنه إذا تمكن العلماء من إيجاد طريقة لمنع وظيفة SOX17 أو المسار الذي تنشطه، فقد يوفر هذا طريقة جديدة لعلاج السرطان في مرحلة مبكرة قبل أن تنمو إلى أورام أكبر.

وقال عمر يلماز، أستاذ علم الأحياء المساعد في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وعضو في معهد كوخ لأبحاث السرطان التكاملية التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وأحد كبار مؤلفي الدراسة: «إن تنشيط برنامج SOX17 في المراحل الأولى من تكوين سرطان القولون والمستقيم هو خطوة حاسمة تحمي الخلايا السرطانية من الجهاز المناعي، إذا تمكنا من تثبيط برنامج SOX17، فقد نكون أكثر قدرة على الوقاية من سرطان القولون، وخصوصا في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم».

وأضاف: «إن الأشخاص الذين يعانون من سلائل القولون عرضة للإصابة بالسلائل القولونية».

التهرب المناعي

ينشأ سرطان القولون عادة في خلايا طويلة العمر تسمى الخلايا الجذعية المعوية، والتي تتمثل مهمتها في تجديد بطانة الأمعاء باستمرار.

على مدى عمرها الطويل، يمكن لهذه الخلايا أن تتراكم طفرات سرطانية تؤدي إلى تكوين الأورام الحميدة، وهو نوع من النمو السابق للسرطان الذي يمكن أن يصبح في النهاية سرطان القولون النقيلي.

ولمعرفة المزيد حول كيفية تهرب هذه الأورام السابقة للتسرطن من الجهاز المناعي، استخدم الباحثون تقنية قاموا بتطويرها سابقًا لزراعة أورام القولون الصغيرة في طبق المختبر ثم زرعها في الفئران.

في هذه الحالة، قام الباحثون بهندسة الأورام للتعبير عن نسخ متحورة من الجينات المرتبطة بالسرطان Kras وp53 وAPC، والتي توجد غالبًا في سرطانات القولون البشرية.

وبمجرد زرع هذه الأورام في الفئران، لاحظ الباحثون زيادة كبيرة في تعبير الأورام عن SOX17. يقوم هذا الجين بتشفير عامل النسخ الذي ينشط عادة فقط أثناء التطور الجنيني، عندما يساعد في التحكم في تطور الأمعاء وتكوين الأوعية الدموية.

وكشفت تجارب الباحثين أنه عندما يتم تشغيل SOX17 في الخلايا السرطانية، فإنه يساعد الخلايا على خلق بيئة مثبطة للمناعة.

ومن بين تأثيراته، يمنع SOX17 الخلايا من تصنيع المستقبل الذي يكتشف عادة إنترفيرون جاما، وهو الجزيء الذي يعد أحد الأسلحة الأساسية لجهاز المناعة ضد الخلايا السرطانية.

وبدون مستقبلات جاما الإنترفيرون هذه، يمكن للخلايا السرطانية والمحتملة للتسرطن أن تتجاهل ببساطة الرسائل الواردة من الجهاز المناعي، الأمر الذي يوجهها عادة للخضوع لموت الخلايا المبرمج.

وقال يلماز: «أحد الأدوار الرئيسية لـ SOX17 هو إيقاف تشغيل مسار إشارات جاما الإنترفيرون في خلايا سرطان القولون والمستقيم وفي خلايا الورم الحميد السابقة للتسرطن، عن طريق إيقاف تشغيل إشارات مستقبلات جاما الإنترفيرون في الخلايا السرطانية، تصبح الخلايا السرطانية مخفية عن الخلايا التائية ويمكن أن تنمو في الخلايا السرطانية».

بدون إشارات جاما إنترفيرون، تقلل الخلايا السرطانية أيضًا من إنتاجها لجزيئات تسمى بروتينات MHC، المسؤولة عن عرض المستضدات السرطانية لجهاز المناعة.

كما أن عدم حساسية الخلايا للإنترفيرون جاما يمنعها أيضًا من إنتاج جزيئات مناعية تسمى الكيموكينات، والتي تقوم عادةً بتجنيد الخلايا التائية التي من شأنها أن تساعد في تدمير الخلايا السرطانية.

استهداف SOX17

عندما أنتج الباحثون عضيات لأورام القولون مع إزالة SOX17، وزرعوها في الفئران، أصبح الجهاز المناعي قادرًا على مهاجمة تلك الأورام بشكل أكثر فعالية.

يشير هذا إلى أن منع الخلايا السرطانية من إيقاف عمل SOX17 يمكن أن يوفر طريقة لعلاج سرطان القولون في مراحله الأولى.

وقال المؤلف الرئيسي لهذه الورقة نوريهيرو جوتو: «بمجرد إيقاف تشغيل SOX17 في الأورام المعقدة إلى حد ما، تمكنا بشكل أساسي من القضاء على قدرة هذه الخلايا السرطانية على الاستمرار».

وكجزء من دراستهم، قام الباحثون أيضًا بتحليل بيانات التعبير الجيني من مرضى سرطان القولون ووجدوا أن SOX17 يميل إلى الظهور بشكل كبير في سرطانات القولون في المراحل المبكرة ولكنه انخفض عندما أصبحت الأورام أكثر غزوًا وانتشارًا.

يقول يلماز: «نعتقد أن هذا منطقي إلى حد كبير لأنه مع تحول سرطانات القولون والمستقيم إلى أكثر غزوًا وانتشارًا، هناك آليات أخرى تخلق بيئة مثبطة للمناعة، وعندما يصبح سرطان القولون أكثر عدوانية وينشط هذه الآليات الأخرى، تصبح أهمية SOX17 أقل».

تعتبر عوامل النسخ مثل SOX17 من الصعب استهدافها باستخدام الأدوية، ويرجع ذلك جزئيًا إلى بنيتها غير المنظمة، لذلك يخطط الباحثون الآن لتحديد البروتينات الأخرى التي يتفاعل معها SOX17، على أمل أنه قد يكون من الأسهل منع بعض هذه التفاعلات.

ويخطط الباحثون أيضًا للتحقيق في الأسباب التي تؤدي إلى تنشيط SOX17 في الخلايا السابقة للتسرطن.