علاج جديد يمنح الأمل لمرضى سرطان المثانة

أظهرت النتائج من التجربة السريرية الدولية FORT-2 أن العلاج المركب الذي يشمل العلاج المناعي آمن ومقبول لدى المرضى المصابين بسرطان المثانة المتقدم محليًا أو النقيلي.

تظهر النتائج، التي نُشرت في JAMA Oncology، إمكانية زيادة عدد مرضى سرطان المثانة الذين قد يستفيدون من العلاج المناعي، وهو نهج يستغل جهاز المناعة لدى المريض لمحاربة السرطان.

وقال المؤلف الأول راندي سويس، أستاذ مساعد في مركز جامعة شيكاغو الطبي الشامل للسرطان: "كانت المشكلة الرئيسية في العلاج المناعي أنه يعمل بشكل رائع مع بعض المرضى المصابين بسرطان المثانة، ولكن معدلات الاستجابة لم تتجاوز 25% مع العلاج المناعي بمفرده، وتركيزنا الرئيسي هو محاولة فهم مقاومة العلاج المناعي".

تلعب البيئة المحيطة بالورم دورًا بالغ الأهمية في التنبؤ باستجابة العلاج المناعي، تستجيب الأورام ذات البيئة المحيطة الملتهبة بالخلايا التائية - والتي تتميز بتسلل الخلايا التائية CD8 + والكيموكينات ومجموعة من البروتينات التي تساعد في هجرة الخلايا المناعية وتوقيع الإنترفيرون - بشكل جيد للعلاجات المناعية وترتبط بتحسن البقاء على قيد الحياة.

في سرطان المثانة الظهاري، ارتبط تسلل الخلايا التائية المتزايد ببقاء المريض على قيد الحياة لفترة أطول.

في كثير من الحالات، من المعروف أن طفرات مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية (FGFR) هي محركات تطور سرطان المثانة وتطوره.

وقال سويس: "في عام 2016، نشرنا دراسات أظهرت أن الأورام التي تحتوي على طفرات FGFR3 ليس لديها تسلل للخلايا التائية، مما أدى إلى الاستنتاج المنطقي بأن حجب مسار FGFR يمكن أن يجعل المزيد من المرضى يستجيبون للعلاج المناعي".

أظهرت الدراسات السريرية السابقة باستخدام مثبط مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية (FGFR)، روغاراتينيب، أن العلاج مقبول ويمكن أن يقلص حجم الأورام لدى المرضى.

وفي نماذج السرطان ما قبل السريرية، أظهر الجمع بين مثبط مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية (FGFR) ومثبط ربيطة موت الخلايا المبرمج 1 (PD-L1) زيادة في معدلات البقاء على قيد الحياة ونشاط مضاد للأورام، مما يشير إلى الفائدة السريرية لهذا الجمع.

تفاصيل التجربة

FORT-2 هي تجربة سريرية غير عشوائية من المرحلة 1b/2 أجريت في 30 مركزًا في جميع أنحاء آسيا وأوروبا وأمريكا الشمالية، وهي أول تجربة سريرية لتقييم السلامة والتحمل والجرعة الموصى بها من المرحلة 2 لمثبط FGFR بالإضافة إلى مثبط PD-L1 في مرضى سرطان الخلايا الظهارية المتقدم مع ارتفاع التعبير عن mRNA لـ FGFR.

وقد سجلت الدراسة وعالجت 37 مريضًا في الفترة من 15 مايو 2018 إلى 16 يوليو 2021.

وقال سويس: من خلال قياس التعبير الجيني لـ FGFR mRNA، وجدنا أن نصف أورام المرضى لديها تنشيط لمسار FGFR، في حين أن الدراسات السابقة ذكرت حوالي 15% فقط باستخدام طريقة تقيس فقط طفرات FGFR DNA، مما يشير إلى أن الإفراط في التعبير عن FGFR يلتقط جميع الطفرات والأورام الإضافية حيث يكون هذا المسار ذا صلة.

في الدراسات السابقة، كان معدل الاستجابة 23% مع مثبط PD-L1، وأتيزوليزوماب وحده، و21% مع روغاراتينيب وحده؛ ومع ذلك، من خلال الجمع بين مثبط FGFR ومثبط PD-L1، ارتفع معدل الاستجابة إلى 54%. بالإضافة إلى ذلك، تم تحقيق الاستجابات بسرعة، مع متوسط ​​وقت للاستجابة 2.1 شهر، وشملت العديد من الاستجابات الدائمة التي استمرت لأكثر من عامين.

وعلى الرغم من التعبير السلبي عن تغير الجينات PD-L1 وFGFR3 في معظم المرضى الذين عولجوا بهذا العلاج المركب، فإن معدل الاستجابة الموضوعي في هذه المجموعة الفرعية كان 53%، مما يشير إلى أن التأثير العلاجي الإيجابي لم يكن معتمدًا على تعبير PD-L1 أو حالة جين FGFR3.

وقال سويس: "يتم تطوير الجيل التالي من مثبطات FGFR الأكثر انتقائية، والتي من شأنها تحسين التحمل، والجمع بينها وبين مثبطات PD-L1 قد يؤدي إلى نتائج أفضل مع آثار جانبية أقل".