يمنع تراكم البروتين.. علاج جديد لمرض هنتنغتون

نجح علماء في تطوير أول علاج قائم على البوليمر لمرض هنتنغتون، وهو مرض غير قابل للشفاء وموهن يتسبب في انهيار الخلايا العصبية في الدماغ.

طفرة جينية

يعاني مرضى هنتنغتون من طفرة جينية تؤدي إلى تشوه البروتينات وتكتلها معًا في المخ.

تتداخل هذه التكتلات مع وظيفة الخلية وتؤدي في النهاية إلى موت الخلية.

ومع تقدم المرض، يفقد المرضى القدرة على التحدث والمشي والبلع والتركيز.

يموت معظم المرضى في غضون 10 إلى 20 عامًا بعد ظهور الأعراض لأول مرة، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.

علالج جديد لمرض هنتنغتون

يعتمد العلاج الجديد على بوليمرات فرشاة الببتيد، والتي تعمل كدرع لمنع البروتينات من الارتباط ببعضها البعض.

في الدراسات التي أجريت على الفئران، نجح العلاج في إنقاذ الخلايا العصبية لعكس الأعراض، ​​كما لم تعاني الفئران المعالجة من أي آثار جانبية كبيرة، مما يؤكد أن العلاج غير سام وجيد التحمل.

وعلى الرغم من أن العلاج يحتاج إلى مزيد من الاختبارات، إلا أن الباحثين يتصورون أنه من المحتمل أن يتم إعطاؤه في يوم من الأيام عن طريق حقنة أسبوعية لتأخير ظهور المرض أو تقليل الأعراض لدى المرضى الذين يعانون من الطفرة الجينية.

نُشرت الدراسة في مجلة Science Advances.

قال ناثان جيانيسكي من جامعة نورث وسترن، الذي قاد تطوير العلاج بالبوليمر: "إن مرض هنتنغتون مرض مروع وخبيث".

وأضاف: "إذا كنت تعاني من هذه الطفرة الجينية، فسوف تصاب بمرض هنتنغتون، إنه أمر لا مفر منه؛ ولا يوجد أي مخرج منه، ولا يوجد علاج حقيقي لوقف المرض أو عكس مساره، ولا يوجد علاج شافٍ، يحتاج هؤلاء المرضى حقًا إلى المساعدة. لذا، بدأنا في التفكير في طريقة جديدة للتعامل مع هذا المرض، وتتفاعل البروتينات المشوهة وتتجمع. لقد طورنا بوليمرًا يمكنه مكافحة هذه التفاعلات".

وتستند الدراسة الجديدة إلى عمل سابق أجراه مختبر تشي في جامعة كيس ويسترن ريزيرف. ففي عام 2016، تمكنت تشي وفريقها من تحديد بروتين (بروتين يحتوي على فالوسين أو VCP) يرتبط بشكل غير طبيعي ببروتين هنتنغتون المتحور، مما يتسبب في تراكم البروتين.

تتراكم هذه التجمعات داخل الميتوكوندريا في الخلية، وهي العضية التي تولد الطاقة اللازمة لتشغيل التفاعلات الكيميائية الحيوية في الخلية. وبدون الميتوكوندريا العاملة، تصبح الخلايا غير قادرة على أداء وظائفها ثم تدمر نفسها.

وكجزء من هذه الدراسة، اكتشف تشي أيضًا ببتيدًا يحدث بشكل طبيعي ويعطل التفاعل بين VCP وبروتين هنتنغتون المتحور، وفي الخلايا المعرضة للببتيد، ارتبط كل من VCP وبروتين هنتنغتون المتحور بالببتيد - بدلًا من بعضهما البعض.

وقال جيانيسكي: "تمكن فريق تشي من تحديد ببتيد يأتي من البروتين المتحور نفسه ويتحكم بشكل أساسي في واجهة البروتين-البروتين. وقد ثبت أن هذا الببتيد يمنع موت الميتوكوندريا، لذا فقد أظهر نتائج واعدة".

تفكيك البروتينات

ولكن الببتيد، في حد ذاته، واجه العديد من القيود. ولأنه من السهل تحلله بواسطة الإنزيمات، فإن عمر الببتيدات في الجسم قصير وغالبًا ما تواجه صعوبة في دخول الخلايا بشكل فعال، ولكي يثبط الببتيد مرض هنتنغتون، فإنه يحتاج إلى عبور حاجز الدم في المخ بكميات كبيرة بما يكفي لمنع تراكم البروتينات على نطاق واسع.

وقال جيانيسكي: "إن الببتيد له بصمة صغيرة للغاية فيما يتعلق بواجهات البروتين".

وأضاف: "تلتصق البروتينات ببعضها البعض مثل شريط الفيلكرو. وفي هذا القياس، يحتوي أحد البروتينات على خطافات ويحتوي الآخر على حلقات، والببتيد، بمفرده، يشبه محاولة فك رقعة من شريط الفيلكرو عن طريق سحب خطاف وحلقة واحدة في كل مرة، وبحلول الوقت الذي تصل فيه إلى أسفل الرقعة، يكون الجزء العلوي قد عاد إلى وضعه الطبيعي وأُعيد إغلاقه، كنا بحاجة إلى شيء كبير بما يكفي لتعطيل الواجهة بأكملها".

وللتغلب على هذه العقبات، طور جيانيسكي وفريقه بوليمرًا متوافقًا حيويًا يعرض نسخًا متعددة من الببتيد النشط، ويتكون الهيكل الجديد من عمود فقري بوليمري مع ببتيدات متصلة مثل الفروع. ولا يحمي الهيكل الببتيدات من الإنزيمات المدمرة فحسب، بل يساعدها أيضًا على عبور حاجز الدم في الدماغ ودخول الخلايا.

النتائج التجريبية

وفي التجارب المعملية، حقن جيانيسكي وفريقه البوليمر الشبيه بالبروتين في نموذج فأر مصاب بمرض هنتنغتون، وظلت البوليمرات في الجسم لمدة أطول بنحو 2000 مرة من الببتيدات التقليدية.

وفي الفحوصات الكيميائية الحيوية والعصبية المرضية، وجد الباحثون أن العلاج منع تفتت الميتوكوندريا للحفاظ على صحة خلايا المخ.

ووفقا لجيانسكي، فإن الفئران المصابة بمرض هنتنغتون عاشت أيضا لفترة أطول وتصرفت بشكل أكثر شبها بالفئران الطبيعية.

وقال جيانيسكي: "في إحدى الدراسات، تم فحص الفئران في اختبار في حقل مفتوح".

وأضاف: "في الحيوانات المصابة بمرض هنتنغتون، ومع تقدم المرض، تبقى على طول حواف الصندوق، في حين أن الحيوانات الطبيعية تعبر ذهابًا وإيابًا لاستكشاف المساحة، بدأت الحيوانات المعالجة بمرض هنتنغتون في فعل الشيء نفسه، إنه لأمر مقنع للغاية أن ترى الحيوانات تتصرف بشكل أكثر طبيعية مما كانت لتتصرف به في الظروف العادية".

وفي المرحلة التالية، سيواصل جيانيسكي تحسين البوليمر، مع وجود خطط لاستكشاف استخدامه في أمراض عصبية تنكسية أخرى.