بعد فك شفرة دوائر الحمض النووي في السرطان.. العلماء يكتشفون علاجا محتملا

تعمل 3 أوراق بحثية على تحويل فهم العلماء لكيفية كون الدوائر الصغيرة في الحمض النووي، والتي كانت حتى وقت قريب تُعتبر غير ذات أهمية، هي المحرك الرئيسي للعديد من أنواع السرطانات البشرية.

وتوضح الأوراق البحثية، التي قام بها باحثون في طب جامعة ستانفورد وشركاؤهم الدوليين، والتي نشرت في وقت واحد في مجلة نيتشر، انتشار وتأثير الدوائر، التي تسمى ecDNA للحمض النووي خارج الكروموسومات، في ما يقرب من 15 ألف سرطان بشري؛ وتسلط الضوء على نمط جديد من الوراثة يطيح بقانون أساسي من قوانين الوراثة؛ وتصف علاجًا مضادًا للسرطان يستهدف الدوائر وهو بالفعل في التجارب السريرية.

يتألف الفريق، المعروف باسم eDyNAmiC، من مجموعة من الخبراء الدوليين بقيادة أستاذ علم الأمراض الدكتور بول ميشيل.

في عام 2022، حصل ميشيل وفريق eDyNAmiC على منحة لمعرفة المزيد عن الدوائر.

تدعم تحديات السرطان الكبرى، وهي مبادرة بحثية تم تأسيسها بالتعاون بين مؤسسة أبحاث السرطان في المملكة المتحدة والمعهد الوطني للسرطان في الولايات المتحدة، مجتمعًا عالميًا من فرق البحث متعددة التخصصات ذات المستوى العالمي لمواجهة أصعب تحديات السرطان.

وحسب موقع ميديكال إكسبريس، قال ميشيل، الذي يشغل منصب أستاذ مؤسسي فورتينيت، وهو المؤلف المشارك الرئيسي لكل من الأوراق الثلاث: "نحن في خضم فهم جديد تمامًا لآلية شائعة وعدوانية تؤدي إلى الإصابة بالسرطان".

وأضاف: "إن كل ورقة بحثية بمفردها جديرة بالملاحظة، وإذا أخذناها معًا فإنها تمثل نقطة تحول رئيسية في نظرتنا إلى بداية السرطان وتطوره". ميشيل هو أيضًا باحث في معهد Sarafan ChEM-H التابع لجامعة ستانفورد الطبية.

هذه الدوائر المميزة، أو ecDNAs، صغيرة وغالبًا ما تحتوي على عدد قليل من الجينات على الحمض النووي الدائري الخاص بها.

غالبًا ما تكون هذه الجينات جينات مرتبطة بالسرطان تسمى الجينات السرطانية.

عندما تحتوي خلية السرطان على العديد من ecDNAs المشفرة للجينات السرطانية، فيمكنها تعزيز نمو الخلية والسماح لها بالتهرب من نقاط التفتيش الداخلية المخصصة لتنظيم انقسام الخلايا.

كما تقوم ecDNAs في بعض الأحيان بتشفير الجينات الخاصة بالبروتينات التي يمكنها تثبيط استجابة الجهاز المناعي للسرطان النامي - مما يعزز نمو الورم بشكل أكبر.

انتشار أكبر

حتى وقت قريب، كان يُعتقد أن حوالي 2% فقط من الأورام تحتوي على كميات كبيرة من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين.

لكن في عام 2017، أظهرت الأبحاث في مختبر ميشيل أن الدوائر الصغيرة منتشرة على نطاق واسع ومن المرجح أن تلعب دورًا حاسمًا في سرطانات الإنسان.

وفي عام 2023، أظهر ميشيل وتشانج أن وجودهما يحفز التحول السرطاني في الخلايا السرطانية.

وفي الورقة الأولى من الأوراق الثلاث، والتي شارك تشانج في تأليفها وشارك ميشيل في تأليفها، استند الباحثون في المملكة المتحدة إلى نتائج ميشيل لعام 2017 من خلال تحليل انتشار ecDNA في ما يقرب من 15000 مريض بالسرطان و39 نوعًا من الأورام.

وقد وجد الباحثون أن 17.1% من الأورام تحتوي على ecDNA، وأن ecDNA كان أكثر انتشارًا بعد العلاج المستهدف أو العلاجات السامة للخلايا مثل العلاج الكيميائي، وأن وجود ecDNA كان مرتبطًا بالنقائل وضعف البقاء على قيد الحياة بشكل عام.

وأظهر الباحثون أيضًا أن الدوائر يمكن أن تحتوي ليس فقط على الجينات المسببة للسرطان والجينات التي تعدل الاستجابة المناعية، ولكن أيضًا على أن الدوائر الأخرى يمكن أن تحتوي فقط على تسلسلات الحمض النووي تسمى المعززات التي تحرك التعبير عن الجينات في دوائر أخرى عن طريق ربط اثنين أو أكثر من ecDNAs معًا.

قال تشانج: "كانت هذه فكرة هرطقية نوعًا ما".

وأضاف: "إن الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين الذي يحتوي على عناصر معززة لا يمنح الخلية أي فائدة بمفرده؛ بل يتعين عليه أن يعمل مع غيره من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين لتحفيز نمو الخلايا السرطانية، وإذا نظرنا إلى الأمر من خلال عدسة تقليدية، فإن وجود الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين الذي يشفر فقط العناصر المعززة لن يبدو مشكلة، ولكن العمل الجماعي والارتباط المادي بين أنواع مختلفة من الدوائر يشكلان في الواقع أهمية بالغة في تطور السرطان".

وقال ميشيل: "إن هذه الدراسة تمثل جولة قوية في جمع البيانات وتحليلها".

وأضاف: "لقد تعلمنا دروسًا بالغة الأهمية حول مرضى السرطان المتأثرين وما هي الجينات أو تسلسلات الحمض النووي الموجودة في الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين، وقد حددنا الخلفيات الجينية والتوقيعات الطفرية التي تمنحنا أدلة حول كيفية نشوء السرطان وازدهاره".

وقد أظهر تشانج وميشيل وزملاؤهما أن هذا المفهوم لا يزال صحيحًا إلى حد ما، لكنهم وجدوا أنه على عكس الكروموسومات، فإن نسخ الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين ـ عملية نسخ تسلسلات الحمض النووي إلى تعليمات الحمض النووي الريبي التي تستخدم بعد ذلك في صنع البروتينات ـ يستمر دون انقطاع أثناء انقسام الخلايا.

ونتيجة لهذا فإن الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين الذي يعمل في انسجام يظل مترابطًا أثناء انقسام الخلايا وينفصل معًا كوحدات متعددة الدوائر إلى الخلايا الابنة.

وقال تشانج: "إن الخلايا الابنة التي ترث بشكل متكرر مجموعات مفيدة بشكل خاص من دوائر ecDNA يجب أن تكون نادرة إذا كان فصل كل نوع من الدوائر عشوائيًا حقًا".

وأضاف: "لكن هذه الدراسة أظهرت أننا شهدنا عددًا أكبر كثيرًا من هذه الأحداث التي تسفر عن جوائز كبرى أكثر مما كان متوقعًا، فالأمر أشبه بالحصول على يد جيدة في لعبة البوكر. تتمتع الخلايا السرطانية التي تفوز بهذه اليد الجيدة مرارًا وتكرارًا بميزة هائلة. والآن أصبحنا نفهم كيف يحدث هذا".

عندما تتصادم آليات النسخ والتضاعف، تتوقف العملية وتقوم الخلية بتنشيط نقاط التفتيش الداخلية لإيقاف انقسام الخلايا مؤقتًا حتى يتم حل الصراع.

وتشير الورقة الثالثة، التي شارك فيها تشانج وميشيل كمؤلفين مشاركين، إلى أن منع نشاط بروتين نقطة تفتيش مهم يسمى CHK1 يسبب موت الخلايا السرطانية التي تحتوي على ecDNA المزروعة في المختبر ويسبب تراجع الورم في الفئران المصابة بورم معدي تغذيته دوائر الحمض النووي.

وقال تشانج "هذا يقلب الطاولة على هذه الخلايا السرطانية، فهي مدمنة على هذا النسخ الزائد؛ ولا تستطيع أن توقف نفسها. لقد حولنا هذا إلى نقطة ضعف تؤدي إلى موتها".

وكانت النتائج واعدة بما فيه الكفاية لدرجة أن مثبط CHK1 أصبح الآن في مرحلة مبكرة من التجارب السريرية للأشخاص الذين يعانون من أنواع معينة من السرطان التي تحتوي على نسخ متعددة من الجينات السرطانية على ecDNAs.

وقال ميشيل "تمثل هذه الأوراق ما يمكن أن يحدث عندما يجتمع باحثون من العديد من المختبرات المختلفة لتحقيق هدف مشترك".