تركيبة دوائية تحفز الاستجابة المناعية في بعض سرطانات البنكرياس المقاومة.. ما هي؟

قد تؤدي استراتيجية دوائية جديدة تنظم البيئة المناعية للورم إلى تحويل الورم المقاوم للعلاج المناعي إلى ورم حساس.

جاء ذلك وفقًا لدراسة أجراها باحثون من مركز جونز هوبكنز كيميل للسرطان وجامعة أوريجون للصحة والعلوم.

قامت البيئة المناعية المحيطة بورم البنكرياس بقمع النشاط المناعي، مما يسمح للورم بالتهرب من هجمات الجهاز المناعي.

يتجنب السرطان الجهاز المناعي عن طريق جذب الخلايا الكابتة إلى الورم، مما يحد من وصول الخلايا التائية القاتلة للورم، وفق ما ذكره موقع ميديكال إكسبريس.

وبسبب ما يسمى ببيئة الصحراء المناعية، أصبح سرطان القناة البنكرياسية (PDA)، وهو النوع الأكثر شيوعا من سرطان البنكرياس، مقاوما للعلاجات القائمة على المناعة والتي نجحت في علاج مجموعة متنوعة من أنواع السرطان الأخرى، بما في ذلك الورم الميلانيني وسرطان الرئة.

تجربة سريرية للدواء

في تجربة سريرية من المرحلة الثانية، قام فريق بحثي بقيادة الدكتورة نيلوفر آزاد، أستاذة علم الأورام والقائدة المشاركة لبرنامج علم الوراثة وعلم الوراثة فوق الجينية للسرطان في مركز كيميل للسرطان، والدكتورة مارينا باريتي، رئيسة قسم سرطان الكبد والقنوات الصفراوية في مركز كيميل للسرطان، باختبار سلامة وفعالية تركيبة دوائين: العلاج المناعي، نيفولوماب، وعقار فوق جيني، إنتينوستات - مثبط هيستون دياسيتيل (HDACi). تمت دراسة التركيبة في مجموعة من 27 مريضًا يعانون من سرطان القناة الصفراوية المتقدم والذين عولجوا سابقًا بالعلاج الكيميائي.

وفي مجموعة صغيرة من هؤلاء المرضى، أسفرت التركيبة عن استجابة قوية مع انكماش الورم وعدم تطور المرض لمدة متوسطة بلغت 10.2 شهرًا، بالإضافة إلى ذلك، قدمت التحليلات المعملية لعينات المرضى المأخوذة أثناء التجربة رؤى حول كيفية عمل تركيبة الدواء على مستوى بيئة الورم.

وتضع النتائج، التي نشرت في مجلة Nature Communications، خريطة طريق لاستخدام هذه الاستراتيجية في التجارب السريرية المستقبلية لسرطان البنكرياس والسرطانات الأخرى المقاومة للعلاج المناعي.

يقول باريتي، المؤلف الرئيسي للدراسة: "كانت هذه هي المرة الأولى التي نجمع فيها بين هذه الأدوية في مرضى يعانون من التهاب الشرايين المحيطية، وقد اطمأننا إلى ملف السلامة، وقد رأينا استجابة عميقة ودائمة في مجموعة فرعية من المرضى. والآن نحتاج إلى فهم أفضل لكيفية توسيع هذه الفائدة لتشمل عددًا أكبر من المرضى".

توصلت دراسة سابقة بقيادة الدكتورة إليزابيث جافي، نائب مدير مركز كيميل للسرطان، وآزاد، إلى أن عقار إنتينوستات - وهو أحد مثبطات هيستون دي أسيتيلز المعروف بقدرته على تعديل أنماط التعبير الجيني - غيّر نشاط الخلايا المناعية القمعية وجند خلايا T المناعية القوية للأورام في النماذج الحيوانية لسرطان البنكرياس، وتحويل البيئة المحيطة بالورم من صحراء مناعية إلى ساحة معركة مناعية نشطة.

وفي دراسة سابقة، وجد الباحثون أن الجمع بين عقاري إنتينوستات ونيفولوماب أدى إلى تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل ملحوظ في الفئران المعالجة بكلا العقارين، مقارنة بالفئران المعالجة بأي من العقارين وحده.

وبعد ترجمة هذه النتائج إلى العيادة، خطط باريتي وجافي وآزاد وفريقهم لإجراء تجربة من المرحلة الثانية لاختبار تركيبة الدواء على المرضى المصابين بسرطان البنكرياس المتقدم. وقبل عدة سنوات، في نتائج منشورة عن أكبر تجربة سريرية حتى الآن للعلاج المناعي وحده ضد سرطان البنكرياس، كان معدل استجابة المرضى صفرًا. وعلى النقيض من ذلك، في التجربة الجديدة التي جمعت بين مثبط هيستون دياستاز والعلاج المناعي، عانى 3 من 27 مريضًا من انكماش عميق في الورم بسبب تركيبة الدواء.

وفي الدراسات المستقبلية، يأمل الفريق أن يتمكن من تحديد سبب استجابة بعض المرضى وعدم استجابة آخرين.

يقول باريتي: "من خلال التحقيق المتعمق للمرضى الثلاثة الذين أظهروا هذه الاستجابة العميقة والدائمة، سنحاول معرفة ما إذا كان بإمكاننا استنباط المؤشرات الحيوية المحددة التي قد تتنبأ بهذه الاستجابة الأفضل للعلاج".

خلال التجربة، جمع فريق الباحثين السريري والأساسي عينات دم وأنسجة من المرضى. وللحصول على فهم أعمق لتأثير عقار إنتينوستات على البيئة المحيطة بالورم، قاموا بإجراء تحليلات خلوية وجزيئية، مثل تحليل النسيج المناعي المتعدد وتسلسل الحمض النووي الريبي للنسخ الكامل، على العينات.

وقد وجد الباحثون أن عقار إنتينوستات أعاد برمجة البيئة المحيطة بالورم عن طريق تقليل عدد الخلايا المناعية الفطرية الكابتة، مع زيادة نشاط وانتشار الخلايا التائية المفيدة في المنطقة. وقد سمح هذا التحول في البيئة، من الخلايا الكابتة للمناعة إلى الخلايا المستجيبة للمناعة، للعلاج المناعي نيفولوماب بالعمل، وتجنيد الخلايا التائية لمهاجمة خلايا الورم.

وبعد ذلك، يخطط الفريق للانتقال من سرير المريض إلى مقعد العمل، وتوسيع نطاق عملهم في المختبر لاختبار عقار إنتينوستات بالاشتراك مع مثبطات المناعة الأخرى واللقاحات المضادة للسرطان لمعرفة ما إذا كان من الممكن توسيع نطاق الاستراتيجية لتطبيقها على مجموعة أكبر من المرضى.

ويقول باريتي: "نأمل أن يساهم هذا العمل ما قبل السريري في ظهور الجيل التالي من التجارب السريرية".