ما علاقة تلف خلايا القلب بالعلاج الكيميائي؟

باستخدام طريقة فحص الجينات التي ابتكروها، ربما يكون باحثو الطب في جامعة ستانفورد قد اكتشفوا السبب وراء إتلاف العلاج الكيميائي الفعال لخلايا القلب.

كما تمكن الباحثون من تحديد دواء يمكنه الحفاظ على استمرار خلايا القلب في النبض.

ما هو الدوكسوروبيسين؟

بحسب موقع ميديكال إكسبريس، يقتل العلاج الكيميائي، الدوكسوروبيسين، الخلايا السرطانية، لكنه يتسبب أيضًا في خروج خلايا القلب عن إيقاعها الطبيعي، أو تنظيمها بشكل غير صحيح أو موتها، وإذا تم استخدامه بجرعات عالية أو لفترات طويلة، فقد يؤدي الدواء إلى قصور القلب، مما يحد من استخدامه على الرغم من فعاليته في علاج السرطان.

قال الدكتور جوزيف وو، أستاذ طب القلب والأوعية الدموية ومدير معهد ستانفورد للقلب والأوعية الدموية: "لقد أردنا دائمًا إيجاد طريقة لتجنب هذه السمية".

قام وو وستانلي تشي، أستاذ مشارك في الهندسة الحيوية وباحث في مركز سارافان للكيمياء والصحة، بإنشاء أداة فحص وراثية تستغل تقنية كريسبر لتحرير الجينات للكشف عن الجينات التي قد تكون متورطة في تلف القلب الناجم عن عقار الدوكسوروبيسين.

حددت الشاشة جينًا يبدو أنه أحد المركبات الرئيسية التي من خلالها يتسبب عقار الدوكسوروبيسين في حدوث الضرر.

قال وو، أستاذ سيمون إتش ستيرتزر، " إن شاشة كريسبر هذه هي أداة صالحة لاكتشاف الأدوية. وبالنسبة لي، هذه هي الرسالة الرئيسية التي يمكن استخلاصها من الدراسة".

كان الباحثون على علم بأن عقار دوكسوروبيسين يسبب ضررًا لخلايا القلب، ولكنهم لم يعرفوا الجينات التي تشارك في هذا الضرر، لذا فقد ضيقوا نطاق بحثهم ليشمل 2300 جين تستهدفها بالفعل الأدوية الموجودة.

وقال تشي: "في أغلب الأحيان، عندما تقوم بفحص المخدرات، فأنت تعرف ما هو الجين المستهدف، ثم تقوم بالفحص بحثًا عن الأدوية التي تمنع هذا الجين".

ولكن في هذه الحالة، لم يكن وو وتشي يعرفان الجين المستهدف، لذلك استخدما تقنية فحص وراثية جديدة لمراقبة تأثيرات الدوكسوروبيسين على خلايا القلب المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة، والتي يمكن أن تؤدي إلى ظهور أي خلية في الجسم.

استخدم الباحثون تقنية كريسبر لتشغيل أو إيقاف تشغيل أحد الجينات البالغ عددها 2300 جين في خلايا القلب بحيث يتم تغيير جين واحد فقط في كل خلية، ثم قاموا بغمر تلك الخلايا بالدوكسوروبيسين ولاحظوا أي منها بقي على قيد الحياة.

كان السؤال حينها، لماذا بقيت على قيد الحياة؟ لمعرفة ذلك، قام الباحثون بتسلسل الحمض النووي لكل خلية، بحثًا عن العلامات الجينية.

ووجد الباحثون أن الخلايا الأكثر صحة بعد العلاج بالدوكسوروبيسين تفتقر إلى جين يسمى CA12، والذي يحفز التفاعلات التي تنطوي على ثاني أكسيد الكربون للحفاظ على مجموعة متنوعة من وظائف الجسم، مثل التنفس وتكوين اللعاب.

أجرى الباحثون المزيد من الاختبارات الجينية، فحذفوا CA12 من خلايا القلب وأكدوا شكوكهم: الخلايا التي لا تحتوي على CA12 قاومت السمية الناجمة عن الدوكسوروبيسين. وقال وو إن تفاصيل ما يفعله الجين أثناء العلاج بالدوكسوروبيسين ليست واضحة بعد، لكنه يأمل في معرفة ذلك.

البحث عن حل

بمجرد أن حدد وو وفريقه بروتين CA12 باعتباره عاملًا وراثيًا في سمية عقار الدوكسوروبيسين، أرادوا إيجاد طريقة لمنع بروتين CA12 من إتلاف خلايا القلب، فاختاروا 40 دواءً تعمل على تثبيط بروتينات أنهيدراز الكربونيك مثل CA12.

قاموا بإعطاء الأدوية، إلى جانب الدوكسوروبيسين، لمجموعات من خلايا القلب التي لم تخضع للتعديل الجيني. لقد قاموا بمقارنة معدل بقاء المجموعات لمعرفة الخلايا التي ظلت أكثر صحة طوال فترة العلاج.

وقد ساعد عقار يسمى إنديسولام، والذي يتم دراسته حاليًا كعلاج محتمل للسرطان، الخلايا العضلية القلبية على النجاة من التسمم بالدوكسوروبيسين، فقد حمى إنديسولام قدرة خلايا القلب على الاسترخاء والانقباض وساعد في الحفاظ على العمليات الخلوية.

كانت الخطوة التالية هي اختبار إنديسولام في كائن حي.

عالج الباحثون الفئران بالدوكسوروبيسين، ثم أعطوا إحدى المجموعتين إنديسولام. أظهرت الفئران التي تناولت إنديسولام إلى جانب الدوكسوروبيسين نتائج أفضل، حيث كانت وظائف القلب أقوى وعلامات ضمور القلب أقل. كما حافظت خلايا القلب لديها على بنيتها بشكل أفضل.