الكشف عن سبب جديد قد يؤدي للإصابة بمرض الزهايمر

خلصت إحدى الدراسات التي اجريت حديثا إلى أن مرض الزهايمر قد يكون ناجمًا عن توقف معالجة البروتين في دماغ الإنسان.

يصف المحررون البحث، الذي نُشر في eLife، بأنه دراسة أساسية توفر رؤى حول كيفية تأثير الطفرات في جين بريسينيلين-1 (PSEN1) على معالجة بروتين السلائف الأميلويد (APP)، والذي من المعروف أنه يتراكم في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر بمجرد معالجته إلى بروتين بيتا أميلويد (Aβ).

يقولون إن المؤلفين قدموا أدلة دامغة وبيانات مقنعة وتحليلًا دقيقًا في دراستهم، مع نتائج يمكن استخدامها لتطوير أدوية جديدة لعلاج مرض الزهايمر.

فرضية الشلال النشوي

على مدى عدة عقود من الزمن، كان الباحثون الذين يدرسون مرض الزهايمر يعملون على فهم "فرضية الشلال النشوي"، التي تقترح أن تراكم بروتينات بيتا أميلويد يؤدي إلى سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى التنكس العصبي والخرف.

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، قال المؤلف الرئيسي بارنيان أرافي، مساعد باحث الكيمياء الطبية في جامعة كانساس بالولايات المتحدة: "على الرغم من التقدم المحرز في فهم الطفرات التي تؤدي إلى تراكم بروتينات بيتا أميلويد، إلا أن هناك شكوكًا حول تجميع بروتينات بيتا أميلويد السامة للأعصاب، وعلاوة على ذلك، كانت التجارب السريرية للعلاجات التي تستهدف بروتين بيتا أميلويد أو تراكماته فعالة بشكل متواضع، مما دفع إلى إعادة تقييم بروتين بيتا أميلويد باعتباره المحرك الأساسي لعملية مرض الزهايمر".

ويتم التركيز الآن بشكل متزايد على إنتاج Aβ - وهي عملية تسمى التحلل البروتيني، والتي يتم خلالها تقليم البروتين الأولي المسمى بروتين السلائف النشوي (APP) بواسطة إنزيم يسمى جاما سيكريتاز (γ-سيكريتاز).

وقد أظهر المؤلف الرئيسي، مايكل وولف، وأستاذ الكيمياء الطبية ماتياس ب. ميرتس، بجامعة كانساس، وزملاؤه في السابق أن الطفرات الموجودة في مرض الزهايمر العائلي المبكر (FAD) تمنع γ-secretase من تقليم APP بشكل فعال، مما يؤدي إلى تراكم أشكال طويلة من وسطاء APP/Aβ.

علاوة على ذلك، في نموذج دودة FAD، أظهروا أن هذه المجمعات المتوقفة من γ-secretase-APP تؤدي إلى التنكس العصبي، حتى عندما لا يكون Aβ موجودًا.

وفي الدراسة الحالية، وسع الفريق تحليله ليشمل ستة طفرات أخرى موجودة في بداية ظهور مرض الزهايمر، لقياس تأثير كل طفرة على كل خطوة في إنتاج بروتين الأميلويد بيتا، وهذه هي الطفرات التي يتم استكشافها من قبل شبكة الزهايمر الموروثة بشكل مهيمن (DIAN)، لأنها تتسبب في تطور مرض الزهايمر لدى الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 27 و58 عامًا.

ولاستكشاف تأثير الطفرات، قاموا بتوليد وتنقية بروتينات جاما سيكريتاز الطافرة ثم حضنوها مع جزء من بروتين APP.

وقد سمح لهم هذا بتحديد كيفية قيام بروتين جاما سيكريتاز الطافر بتقليص بروتين APP، من خلال قياس أجزاء البروتين الناتجة باستخدام تقنية تسمى مطياف الكتلة.

وجد الباحثون أن جميع طفرات جاما سيكريتاز التي تم اختبارها تسببت في حدوث خلل في خطوات معالجة APP المتعددة، والتي تختلف طبيعتها اعتمادًا على الطفرة المحددة.

من خلال قياس المنتجات المختلفة التي تولدها كل طفرة، يمكن للفريق الكشف كميًا عن كيفية تأثير كل منها على وجه التحديد على إنتاج بروتينات وسيطة APP/Aβ مختلفة.

أثناء التحلل البروتيني، يرتبط إنزيم جاما سيكريتاز معًا في مركب في البداية مع APP ثم مع الأشكال الوسيطة اللاحقة من البروتين أثناء تقليمه.

لاختبار تأثيرات طفرات FAD على استقرار مجمعات الإنزيم والركيزة هذه، استخدم الفريق زوجًا من الأجسام المضادة المصبوغة بالفلورسنت والتي تستهدف جزء APP والإنزيم - يشير الانخفاض في كمية الفلورسنت إلى متى يكون الإنزيم والركيزة قريبين، أي مرتبطين معًا.

بالنسبة لجميع الطفرات التي تم اختبارها، تم تقليل الإشارة الفلورية مقارنة بالإنزيم الوظيفي الطبيعي، مما يشير إلى أن هذه الطفرات تزيد من استقرار مجمعات الإنزيم والركيزة.

هذه النتيجة منطقية إلى جانب تحليل التحلل البروتيني الأولي، والذي يشير إلى أن عملية التحلل البروتيني قد توقفت.

يقول أرافي: "لقد أظهرنا أن هذه الطفرات تؤدي إلى توقف التحلل البروتيني وتثبيت الإنزيم مع ركيزته في شكل وسيط.

وتتفق هذه النتائج مع فرضية "المجمع المتوقف"، حيث تعمل مجمعات الإنزيم والركيزة هذه على تحفيز التنكس العصبي حتى في غياب إنتاج بروتين بيتا أميلويد".

ويقول وولف: "إن الصعوبات في تحديد العوامل المسببة لمرض الزهايمر واكتشاف العلاجات الفعالة تشير إلى أن الكيانات والعمليات التي تقع خارج بروتين بيتا أميلويد قد تلعب أدوارًا محورية في التنكس العصبي".

وأضاف: "من خلال التركيز على مرض الزهايمر العائلي، قمنا بتبسيط عملية التعرف على الآليات المسببة للأمراض، مما فتح الباب أمام تطوير علاجات جديدة، ونقترح أن منشطات جاما سيكريتاز القادرة على إنقاذ عملية التحلل البروتيني المتوقفة قد تكمل العلاجات التي تستهدف مسارات أخرى مرتبطة بمرض الزهايمر".