تحديد إنزيم رئيسي في مرض الزهايمر يربط التهاب الدماغ بفقدان الذاكرة

حدد فريق بحثي في ​​معهد العلوم الأساسية (IBS) إنزيمًا غير معروف سابقًا، وهو SIRT2، يلعب دورًا رئيسيًا في فقدان الذاكرة المرتبط بمرض الزهايمر.

تقدم الدراسة، التي قادها المدير سي جاستن لي، من مركز IBS للإدراك والتواصل الاجتماعي، رؤىً مهمة حول كيفية مساهمة الخلايا النجمية في التدهور المعرفي من خلال إنتاج كميات زائدة من الناقل العصبي المثبط GABA.

الخلايا النجمية

الخلايا النجمية، التي كان يُعتقد سابقًا أنها تدعم الخلايا العصبية فقط، معروفة الآن بتأثيرها الفعال على وظائف الدماغ.

في مرض الزهايمر، تصبح الخلايا النجمية تفاعلية، أي أنها تغير سلوكها استجابةً لوجود لويحات بيتا أميلويد (Aβ)، وهي السمة المميزة للمرض.

بينما تحاول الخلايا النجمية إزالة هذه اللويحات، تُحفّز هذه العملية تفاعلًا متسلسلًا ضارًا. أولًا، تمتصها الخلايا النجمية عبر الالتهام الذاتي وتُحلّلها خلال دورة اليوريا، كما كُشف في أبحاث سابقة.

ومع ذلك، يؤدي هذا الانهيار إلى الإفراط في إنتاج حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA)، مما يُضعف نشاط الدماغ ويؤدي إلى ضعف الذاكرة.

إضافةً إلى ذلك، يُنتج هذا المسار بيروكسيد الهيدروجين (H2O2)، وهو ناتج ثانوي سام يُسبب المزيد من موت الخلايا العصبية والتنكس العصبي.

شرع فريق البحث في القولون العصبي في الكشف عن الإنزيمات المسؤولة عن الإنتاج المفرط لحمض جاما أمينوبوتيريك، على أمل إيجاد طريقة لمنع آثاره الضارة بشكل انتقائي دون التدخل في وظائف المخ الأخرى.

باستخدام التحليل الجزيئي والتصوير المجهري والفيزيولوجيا الكهربائية، حدد الباحثون إنزيمي SIRT2 وALDH1A1 كإنزيمين أساسيين يشاركان في الإفراط في إنتاج حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA) في الخلايا النجمية المصابة بمرض الزهايمر. نُشرت الدراسة في مجلة Molecular Neurodegeneration في يناير 2025.

وُجد أن بروتين SIRT2 يزداد في الخلايا النجمية لنموذج الفأر المُستخدم عادةً لمرض الزهايمر، وكذلك في أدمغة مرضى الزهايمر البشريين بعد الوفاة.

وقالت مريدولا بهالا، المؤلفة الرئيسية للدراسة: "عندما ثبّطنا التعبير النجمي لبروتين SIRT2 في فئران الزهايمر، لاحظنا استعادة جزئية للذاكرة وانخفاضًا في إنتاج حمض جاما أمينوبوتيريك، بينما توقعنا انخفاضًا في إطلاق GABA، وجدنا أن الذاكرة العاملة قصيرة المدى (Y-maze) لدى الفئران فقط هي التي استعادت عافيتها، بينما لم تسترد الذاكرة المكانية (NPR). كان هذا مثيرًا للاهتمام، ولكنه ترك لنا أيضًا المزيد من الأسئلة".

يشارك SIRT2 في المرحلة الأخيرة من إنتاج GABA، بينما يُنتج H 2 O 2 في مرحلة مبكرة من العملية. لذلك، من الممكن أن يستمر إنتاج H 2 O 2 وإطلاقه من الخلايا حتى في غياب SIRT2.

يقول لي: "في الواقع، وجدنا أن تثبيط SIRT2 يُواصل إنتاج H 2 O 2 ، مما يشير إلى أن التنكس العصبي قد يستمر حتى مع انخفاض إنتاج GABA".

بتحديد SIRT2 وALDH1A1 كأهداف لاحقة، أصبح بإمكان العلماء الآن تثبيط إنتاج GABA بشكل انتقائي دون التأثير على مستويات H2O2 . يُعد هذا إنجازًا بالغ الأهمية لأنه يسمح للباحثين بفصل تأثيرات GABA وH2O2 ودراسة أدوارهما الفردية في التنكس العصبي .

أكد لي على أهمية هذه النتائج، قائلاً: "حتى الآن، استخدمنا مثبطات MAOB في أبحاث مرض الزهايمر، والتي تمنع إنتاج بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂ ) بالإضافة إلى حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA). ومن خلال تحديد إنزيمات SIRT2 وALDH1A1 التي تتبع MAOB، يمكننا الآن تثبيط إنتاج حمض جاما أمينوبوتيريك بشكل انتقائي دون التأثير على بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂) ، مما يسمح لنا بتحليل آثار GABA وH₂O₂ ودراسة دورهما الفردي في تطور المرض".

ورغم أن SIRT2 قد لا يكون هدفًا مباشرًا للدواء بسبب تأثيراته المحدودة على التنكس العصبي، فإن هذا البحث يمهد الطريق لاستراتيجيات علاجية أكثر دقة تهدف إلى التحكم في التفاعل النجمي في مرض الزهايمر.