اكتشاف جديد قد يسمح بتناول الأدوية الوريدية عن طريق الفم

اكتشف فريق من العلماء آلية امتصاص الخلايا للأدوية الكبيرة والقطبية، وابتكروا استراتيجية جديدة لتحسين قدرة توصيل الدواء إلى هذه الخلايا.

ترأس الفريق الدكتور هونج يو لي، أستاذ الكيمياء الطبية والبيولوجيا الكيميائية.

نُشرت الدراسة في مجلة Cell، وتبتكر استراتيجية تسمى الكيمياء الدوائية الداخلية التي قد تُحدث ثورة في كيفية تصميم وتطوير الأدوية الداخلية في المستقبل.

وقال لي: "إن الكيمياء الطبية الكيميائية الداخلية لديها القدرة على التأثير على كل جانب من جوانب الأدوية الداخلية من اكتشاف الأدوية وتطويرها إلى الممارسة السريرية".

في هذه العملية المبتكرة، صُممت جزيئات الدواء للتفاعل بشكل أفضل مع CD36، وهو مستقبل بروتيني موجود على سطح العديد من الخلايا.

ومن خلال تحسين التفاعلات الكيميائية مع CD36، تمكن الفريق من تعزيز وظيفته الطبيعية، مما أدى إلى زيادة مدخل مركبات الدواء الأكبر حجمًا والأكثر قطبية إلى الخلية.

قال الدكتور روبرت أ. هروماس، عميد كلية جو ر . وتيريزا لوزانو لونج للطب بجامعة تكساس للصحة في سان أنطونيو: "يمكن لهذا النهج الكيميائي المبتكر أن يجعل أي دواء وريديًا قابلاً للتناول عن طريق الفم، كما يمكنه تعزيز قدرة أي دواء على عبور الحاجز الدموي الدماغي، وسيؤدي هذا إلى زيادة ملحوظة في عدد العوامل المتاحة لعلاج سرطان الدماغ أو الخرف".

كانت الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة محدودةً بسبب الاعتقاد بأن الانتشار السلبي هو الآلية الأساسية لدخول الخلايا.

ومن أبرز التطورات الواعدة في السنوات الأخيرة في مجال اكتشاف الأدوية تقنية التقارب المُستحث. تعتمد هذه التقنية على استخدام الجزيئات لربط البروتينات معًا لتحقيق تفاعل بروتيني مرغوب و/أو تفاعل كيميائي.

حتى الآن، كان يُعتقد أن الجزيئات التي يزيد حجمها عن 500 دالتون (Da) غير قابلة للاستخدام عمليًا نظرًا لصعوبة الوصول إلى الخلايا والتوافر البيولوجي.

وقد حدّ هذا بشكل كبير من أنواع المركبات التي يمكن تطويرها كأدوية تقارب مُستحثة.

يتجاوز هذا الاكتشاف الميكانيكي الجديد هذا القيد من خلال تعزيز الامتصاص بوساطة CD36 كيميائيًا، مما يزيد من كفاءة الجزيئات الكبيرة والقطبية في دخول الخلايا المستهدفة.

كان من المعروف أن CD36 يلعب دورًا في نقل الدهون واستقلابها، لكن الفريق وجد أيضًا أنه يتمتع بإمكانات غير متوقعة لتعزيز الامتصاص الخلوي للأدوية الكيميائية الكبيرة والقطبية.

نتائج مثيرة للجدل

في الدراسة، اكتشف الفريق أولاً وتحقق من صحة الامتصاص الخلوي بواسطة CD36 للمركبات الكيميائية الكبيرة والمستقطبة ذات الأحجام بين 543 و2145 دالتون، ثم اختبر فعالية عمل CD36 الأمثل على الامتصاص الخلوي للكيمايرا المستهدفة للتحلل البروتيني (PROTACs)، وهي فئة من المركبات الجزيئية الكبيرة التي تتضمن مجال ربط بروتين ربيطة E3، ومجال ربط لبروتين مستهدف، ورابط.

وقد أذهل الفريق سرعة الامتصاص الفعال وفعالية المركبات عند استخدام استراتيجية الكيمياء الطبية الداخلية من خلال تفاعل CD36.

قال لي: "كان هذا أمرًا غير متوقع تمامًا في مجال البحث".

وأضاف: "لعقود، كان يُعتقد أن جزيئات بهذا الحجم لا تستطيع عبور الأغشية بفعالية، نظرًا لعدم معرفة آلية الامتصاص الخلوي للمواد الكيميائية، ومن خلال الكيمياء والبيولوجيا، حددنا CD36 كبروتين للامتصاص، وحسّنا تفاعل المواد الكيميائية مع CD36 لاستيعاب هذه الأدوية والوصول إلى البروتينات المستهدفة بكفاءة أكبر".

وقد قام كل فريق من الفرق المشاركة في الدراسة بإعادة إنتاج النتائج التجريبية الرئيسية بشكل مستقل.

بما أن استنتاجات البحث مثيرة للاهتمام، فقد تحققنا من النتائج الرئيسية عدة مرات، كما قال لي.

وأضاف: "إن آثار هذا على اكتشاف الأدوية وتطويرها هائلة".

الآثار المترتبة على تطوير الأدوية

يُعد تطوير الأدوية التقليدية عمليةً مكثفةً ومكلفةً تُركز على تحسين المركبات الكيميائية للانتشار السلبي في الخلية، من خلال مراعاة خصائصها المتناقضة المتمثلة في النفاذية والذوبان والاستقرار.

تُمثل هذه العملية الجديدة للأدوية الداخلة إلى الخلية نقلةً نوعيةً من خلال إزالة هذه التحديات باستخدام الدخول الخلوي بوساطة مستقبلات الغشاء.

قال لي: "سيُجبرنا هذا الاكتشاف الرائد على إعادة النظر في كيفية تعاملنا مع الفعالية والحركية الدوائية والسمية، ونعتقد أنه سيُغير في نهاية المطاف طريقة تقييم الهيئات التنظيمية، مثل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، وموافقتها على أدوية الالتقام الخلوي الجديدة".

بتحليل أنسجة من مرضى سرطان البروستاتا، وجد الفريق تفاوتًا كبيرًا في مستويات التعبير عن CD36.

وصرح لي بأن هذا قد يُفسر اختلاف استجابة المرضى لبعض أدوية السرطان.

وقال لي: "من خلال تحسين تفاعل CD36 من خلال الكيمياء الطبية الداخلية، قد نتمكن من استهداف السرطان وأمراض أخرى بدقة من خلال العلاج الدقيق القائم على التعبير التفاضلي لـ CD36 في أنسجة مختلفة وأفراد مختلفين".