مسار جديد للقاحات فيروس نقص المناعة البشرية وعلاجات الأمراض المناعية الذاتية

الدهون هي الجزيئات الدهنية التي تُكوّن الأغشية الخلوية، مُشكّلةً حاجزًا واقيًا يُنظّم ما يدخل الخلية ويخرج منها.

حتى وقت قريب، اعتقد العلماء أن الأجسام المضادة لا تستطيع استهداف الدهون بأمان دون المخاطرة بإلحاق الضرر بالأنسجة السليمة، لأن الدهون نفسها التي تظهر في الفيروسات منتشرة على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم.

استخدم علماء في مركز سكريبس للأبحاث النمذجة الحاسوبية لتوضيح كيفية استخدام فئة محددة من الأجسام المضادة للدهون للتعرف على فيروس نقص المناعة البشرية.

يُبرز عملهم خصائص الأجسام المضادة التي قد تساعد في تصميم لقاحات أفضل لفيروس نقص المناعة البشرية، بل وحتى لأمراض المناعة الذاتية .

يقول ماركو مرافيك، الأستاذ المساعد في مركز سكريبس للأبحاث: "يمنحنا هذا العمل صورة أكثر وضوحًا عن كيفية تفاعل هذه الأجسام المضادة مع الغشاء الفيروسي، مما يوفر لنا مخططًا يمكننا تطبيقه على تصميم اللقاح ".

ركزت هذه الدراسة، المنشورة في مجلة eLife، على الأجسام المضادة المحايدة واسعة النطاق (bNAbs): وهي فئة من الخلايا المناعية شديدة الفعالية تلتصق بجزء من فيروس نقص المناعة البشرية يُعرف بالمنطقة المكشوفة القريبة من الغشاء، أو MPER.

الأجسام المضادة المحايدة

يهتم الباحثون بالأجسام المضادة المحايدة واسعة النطاق لقدرتها على الوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية وعلاجه، ولكن كان من الصعب فهم كيفية تمييزها للمنطقة المكشوفة القريبة من الغشاء بسبب موقعها.

تقول كولين مايلي، الباحثة الرئيسية التي شاركت في تأليف هذه الورقة البحثية: "تقع هذه المنطقة مباشرةً عند الطبقة الدهنية الثنائية - أو الغشاء - لخلايا فيروس نقص المناعة البشرية. ومن المعروف أن الوصول إليها صعبٌ للغاية لأنها مخفية".

وتستند النتائج إلى العمل السابق الذي أجري في مركز سكريبس للأبحاث: حيث حددت مختبرات الأساتذة مايكل زويك ودينيس بيرتون الأجسام المضادة النادرة للغاية التي تستهدف النمط المهم من MPER، واستخدمت مختبرات الأساتذة إيان ويلسون ووارد علم الأحياء البنيوي لتوضيح أن الدهون قد تكون مهمة للأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تتعرف على فيروس نقص المناعة البشرية وتستهدف MPER .

في دراستهم الجديدة، سعى مرافيك وفريقه إلى التعمق أكثر في هذه الاكتشافات السابقة.

استخدم الباحثون النمذجة الحاسوبية لمحاكاة كيفية اقتراب الأجسام المضادة من MPER وارتباطها به.

حددت النماذج سمتين هيكليتين رئيسيتين في الأجسام المضادة. إحداهما هي المناطق الحلقية، وهي مناطق شديدة التباين على الجسم المضاد، وهي المسؤولة بشكل رئيسي عن وظيفتها، وتتعرف على المواقع الرئيسية على الفيروس وترتبط بها.

أما النوع الآخر فكان مناطق إطارية، تُشكل هياكل صفائحية على سطح غشاء الفيروس.

هذه الأجزاء الإطارية مُبرمجة وراثيًا منذ الولادة، ولم يكن يُعتقد عمومًا أنها مهمة للارتباط.

يدعم هذا الاكتشاف استراتيجية "استهداف الخلايا الجرثومية" لتصميم لقاح فيروس نقص المناعة البشرية، التي طورها البروفيسور ويليام شيف في معهد سكريبس للأبحاث.

كما منح استخدام الأدوات الحاسوبية الفريقَ ميزةً على التجارب الشخصية، إذ يصعب على الباحثين العمل مع البروتينات والدهون في الوقت نفسه.

ويوضح مايلي أن الدراسات السابقة تجاهلت الأغشية للتركيز على MPER، ولذلك لم يعرف الباحثون كيفية توجّه الجسم المضاد بالنسبة للغشاء.

ناقش الباحثون في هذا المجال ما إذا كان الجسم المضاد يتعرف على مكون الغشاء الدهني أولاً ثم ينتشر عبر سطح الفيروس ليصل إلى MPER، أو العكس.

يشير عمل فريق سكريبس للأبحاث إلى أن الاحتمال الأول معقول، بعد محاكاة الأجسام المضادة في طبقة ثنائية مكونة من الدهون فقط. ويساعدهم هذا الدليل على فهم أفضل لكيفية استهداف هذه الأجسام المضادة للدهون.

وتفاجأت مايلي أيضًا بمدى دقة الفريق في إعادة إنتاج التفاعلات على المستوى الذري في عمليات المحاكاة الخاصة بهم.

كان من الرائع حقًا أن نرى أن هذه المناهج القائمة على الفيزياء في عمليات المحاكاة لدينا قادرة على محاكاة ما نراه في الطبيعة بدقة من خلال التجارب، كما تقول.

وأضافت: "إذا كانت لدينا هذه الدقة، فما الذي يمكننا البدء في تحديده بشأن هذه الأجسام المضادة؟".

أحد هذه الأسئلة هو كيف تُطوّر الأجسام المضادة هذه السمات المُستهدفة للدهون في المقام الأول؟ يحتاج الجسم إلى تجنّب استهداف الدهون في أغشيته، ولذلك، عادةً ما يُربط أي زيادة في تقارب الدهون بخطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية.

ولكن عندما قام الفريق بعمل نماذج للأجسام المضادة في مراحل مختلفة من النضج، رأوا أن تقارب الجسم المضاد للمكون الدهني في فيروس نقص المناعة البشرية زاد مع نضوج الأجسام المضادة.

وقالت: "كان الأمر صادمًا إلى حد ما - أن الجهاز المناعي يتسامح مع هذه التقاربات المتزايدة للغشاء".

قد يكون التحديد هو العامل الحاسم، حيث ترتبط أمراض المناعة الذاتية بتفاعلات أقل تحديدًا بين الأجسام المضادة والدهون.

من ناحية أخرى، يبدو أن هذه الأجسام المضادة التي دُرست حديثًا تستهدف خصائص غشائية محددة جيدًا، وهو تفاعل حدّده الفريق بدقة على المستوى الذري.

تقول مايلي: "إن بنية الجسم المضاد في حد ذاتها تحتوي على مبدأ ترميز للتعرف على الدهون، وهو أمر لم يتم تقديره بشكل كافٍ من قبل".

إن فهم هذه المحددات البنيوية قد يفتح آفاقًا جديدة في كلٍّ من أبحاث اللقاحات وتصميم الأجسام المضادة الاصطناعية.

بالنسبة لفيروس نقص المناعة البشرية، يُصمّم الباحثون مستضدات تُحفّز إنتاج أجسام مضادة قادرة على استهداف منطقة MPER بدقةٍ عاليةٍ للبروتين والدهون، تمامًا كما تفعل الأجسام المضادة أحادية النسيلة.

وبعيداً عن فيروس نقص المناعة البشرية، فإن هذه النتائج قد تكون لها آثار على أمراض مثل الذئبة، حيث تستهدف الأجسام المضادة أغشية الجسم نفسه.

ويعتقد الباحثون أيضًا أن هذه الأفكار يمكن أن توجه الجهود في هندسة الأجسام المضادة، مما قد يؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة اصطناعية يمكنها التعرف على البروتينات المعقدة في الغشاء الخلوي مثل القنوات الأيونية أو مستقبلات البروتين المقترنة بـ G، وهي أهداف مرغوبة في تطوير الأدوية.