تطوير نموذج يعيد بناء بنية الكبد المعقدة
للكبد بنية فريدة، خاصةً على مستوى الخلايا الفردية، وتطلق الخلايا الكبدية، العصارة الصفراوية في قنوات دقيقة تُسمى القنوات الصفراوية، والتي تصب في القناة الصفراوية في المنطقة المحيطة بالبوابة الكبدية.
عند اختلال نظام تصريف العصارة الصفراوية هذا، يُسبب تلف الكبد وأمراضه.
بسبب هذه البنية الفريدة، حُدِّدت أبحاث أمراض الكبد بسبب نقص النماذج المُصنّعة في المختبر والتي تُظهر بدقة كيفية تطور المرض، إذ يصعب إعادة بناء بنية الكبد المعقدة وتفاعلات خلاياه في طبق.
تتكون نماذج عضيات الكبد المشتقة من الأنسجة الحالية من نوع واحد فقط من الخلايا، وتفشل في محاكاة التركيب الخلوي المعقد وبنية الأنسجة، مثل المنطقة المحيطة بالبوابة الكبدية.
بدأت مجموعة البحث في معالجة هذه المشكلة في دراسة أجريت عام 2021، حيث طوروا عضوًا كبديًا يتكون من نوعين من الخلايا، الخلايا الصفراوية والخلايا المتوسطة، والتي يمكنها نمذجة التفاعلات بين الخلايا وترتيب الخلايا، ولكنها لا تزال تفتقر إلى أنواع أخرى من الخلايا المحيطة بالبوابة - والأهم من ذلك الخلايا الكبدية، وهي الخلية التي تبني غالبية كتلة الكبد.
إنشاء نموذج عضوي
في دراسة حديثة نشرت في مجلة Nature، تمكن باحثون من تطوير نموذج عضوي من الجيل التالي، أطلقوا عليه اسم "التجميع المحيط بالبوابة".
يضم هذا التركيب الدموي خلايا القنوات الصفراوية البالغة وخلايا الكبد المتوسطة (كما في النموذج السابق)، ولكنه الآن يضم أيضًا خلايا الكبد، وهي الخلايا الوظيفية الرئيسية للكبد البالغ.
يجمع هذا النموذج خلايا مختلفة مُجمّعة معًا في عملية تدريجية.
وقال الباحثون: "يعيد تركيبنا التجميعي بناء المنطقة المحيطة بالبوابة الكبدية، ويمكنه نمذجة جوانب إصابة الكبد الركودي والتليف الصفراوي، وقد اخترنا هذه المنطقة تحديدًا لأنها تلعب دورًا رئيسيًا في نقل الصفراء، وغالبًا ما تتعطل في أمراض الكبد عند انسداد وصلة الخلايا المسؤولة عن نقل الصفراء".
وأضافوا: "لتحقيق هدفنا، أنشأنا أولًا عضيات تتكون فقط من خلايا كبدية تُشكل قنوات صفراوية عاملة، وتحافظ على السمات الرئيسية لخلايا الكبد الحقيقية في النسيج، ثم أضفنا خلايا الأقنية الصفراوية وخلايا الأرومات الليفية لبناء التجمعات المحيطة بالبوابة، يعمل نموذج الكبد لدينا كنسيج كبدي حقيقي، حيث ينقل الصفراء من داخل خلايا الكبد إلى القنوات الصفراوية، مما يُظهر قدرتنا على تكرار التفاعلات بين خلايا الكبد المختلفة".
من خلال التلاعب بعدد الخلايا الميزانشيمية، تمكّن الباحثون من تحفيز استجابة مشابهة لتليف الكبد. كما تمكّنوا من إثبات إمكانية استخدام هذا النموذج لدراسة أدوار جينات محددة في أمراض الكبد، وذلك بخلط الخلايا الطبيعية مع الخلايا المتحولة أو بتعطيل الجينات.
وباستخدام تحليل البيانات الطوبولوجية، قام الباحثون بتصنيف أشكال الخلايا التجميعية، ووجدوا أن بعض الأشكال ارتبطت بتحسن وظيفة الكبد بمرور الوقت.
دراسة أمراض الكبد
وقال الباحثون: "نحن متحمسون لتمكننا من إنشاء نموذج تجميعي حول بوابة الكبد، يجمع لأول مرة بين الخلايا المتوسطة والخلايا الصفراوية والخلايا الكبدية، ورغم أن بعض الخلايا لا تزال مفقودة، وتحديدًا الخلايا البطانية والخلايا المناعية، إلا أن النموذج يلتقط بدقة عالية البنية الخلوية والبنيوية لمنطقة حول بوابة الكبد على مقياس طبق زراعة الأنسجة".
علاوة على ذلك، تُسهّل خصائصه المعيارية دراسته ومعالجته وتعديله في المختبر.
تُعدّ مجموعات الكبد لدينا أول نموذج مختبري متكامل يُمكن استخدامه لدراسة تدفق الصفراء، وإصابة القناة الصفراوية، وكيفية مساهمة خلايا الكبد المختلفة في الأمراض.
واختتم الباحثون بالقول: "نتصور أن نماذجنا الكبدية حول البوابة يمكن استخدامها في نهاية المطاف لدراسة آليات المرض، وبمجرد تطبيقها على الخلايا البشرية، قد تُمهد الطريق للانتقال من النماذج ثنائية الأبعاد المستخدمة في فحوصات الأدوية إلى نماذج ثلاثية الأبعاد أكثر فسيولوجية لدراسة فعالية الأدوية وسميتها في سياق فسيولوجي أكثر صلة".
