دور الإنزيم في تحفيز نمو الورم الليمفاوي

تسلط دراسة الضوء على الآليات التي يعمل بها أحد الجينات الرئيسية المسببة للسرطان على تعزيز ودعم تطور ونمو الورم الليمفاوي، مما يمهد الطريق لعلاجات مستهدفة جديدة.

نُشر البحث، الذي قاده المؤلف الأول أوستن سي ماكميلان والمؤلف الرئيسي توم كانينجهام، في مجلة Redox Biology.

يركز مختبر كانينغهام على جين سرطاني يُسمى MYC، يُحفّز عملية أيض الخلايا السرطانية لتعزيز نموها وانتشارها العدواني.

على الرغم من أن العديد من المسارات والعمليات الفردية العديدة التي تُنشَط عند إطلاق MYC معروفة بالفعل، إلا أن الترتيب الدقيق وكيفية تنسيقها معًا لتحفيز السرطان لا يزالان غير مفهومين جيدًا.

وقد أظهرت الأبحاث السابقة أن مجموعة واسعة من العمليات الأيضية تحت السيطرة المباشرة لـ MYC هي تلك المسؤولة عن الحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال، والتوازن المستمر بين الحالات المؤكسدة والاختزالية التي يجب تنظيمها بدقة للحفاظ على العمليات الخلوية ومنع موت الخلايا السرطانية.

ماذا يحدث في الخلية؟

قال الدكتور كانينغهام، الباحث في مركز السرطان بكلية الطب بجامعة كاليفورنيا: "تخيل الخلية كبطارية، وستجد شحنات سالبة وشحنات موجبة تتبادل باستمرار بين الجزيئات والمقصورات المختلفة".

وأضاف: "الحالة الاختزالية تعني أن المادة تكتسب أو تكتسب إلكترونات، والحالة المؤكسدة تعني أنها تفقدها".

إن الإجهاد التأكسدي أو الاختزالي الشديد في الخلايا قد يخل بتوازن عمليات الأكسدة والاختزال ويجعلها أكثر عرضة للخطر، لذا فإن إتلاف وظائف الأكسدة والاختزال في الخلايا السرطانية هو أحد الأساليب لإضعاف أو قتل الخلايا السرطانية.

درس الفريق دور إنزيم يُسمى فوسفوريبوزيل بيروفوسفات سينثيتاز (PRPS)، وهو موجود في خلايا الليمفوما بنوعين: PRPS1 وPRPS2.

باستخدام تقنية كريسبر لتحرير الجينات، نجح الفريق في تعطيل أيٍّ من نوعي الإنزيم في نماذج سلالات خلايا الليمفوما.

ووجد الباحثون أن PRPS1 وPRPS2 لديهما أنشطة مختلفة ولكنهما يعملان معًا في نفس المجمع الكيميائي الحيوي، مع زيادة PRPS2 وزيادة نشاطه في خلايا الليمفوما حيث يتم التعبير عن MYC بشكل مفرط.

قال ماكميلان، طالب الدكتوراه في بيولوجيا السرطان في مختبر كانينغهام: "لإنزيمات PRPS ومركب PRPS تأثيرٌ واسع النطاق على توازن الأكسدة والاختزال في الخلية".

وأضاف: "إن آليات التخزين المتعددة المستخدمة لتنظيم توازن الأكسدة والاختزال تجعل من النادر جدًا أن يُحدث اختلاف في تحفيز تفاعل كيميائي حيوي واحد تغييرًا ملموسًا في حالة الأكسدة والاختزال الكلية للخلية، لذا كانت هذه مفاجأةً كبيرة".

أدى إلغاء وظيفة PRPS1 إلى زيادة حساسية الخلايا للإجهادات التأكسدية والتلف، بينما أدى إلغاء وظيفة PRPS2 إلى تحفيز الإجهاد الاختزالي.

في الأساس، وجد الفريق أن MYC يُعيد تشكيل مُركب PRPS لأغراضه الخاصة، ولكن من الممكن للباحثين والأطباء اختراق هذه العقدة الأيضية الحيوية وجعل الخلايا أكثر عرضة لمجموعة متنوعة من العلاجات الجديدة أو القائمة.

وقال ماكميلان: "إن تعطيل PRPS2 يتبين أنه أحد الاستراتيجيات القليلة لفقدان الوظيفة التي نعرفها والتي يمكن أن تسبب ضغوطًا تخفيفية".

هناك العديد من الضوابط والتوازنات، وطرقٌ عديدة لإعادة ضبط حالة الأكسدة والاختزال الخلوية للحفاظ على استقرارها.

وأضاف كانينغهام: "إن اكتشاف أن تغير التدفق عبر إنزيم PRPS الوحيد يمكن أن يكون له عواقب وخيمة على حالة الأكسدة والاختزال الخلوية العامة، إن امتلاكنا للأدوات الجزيئية لتسخير ذلك يُعدّ معرفةً قيّمةً للغاية يُمكننا استخدامها في المستقبل".

النتائج الجديدة من هذه الدراسة مهدت الطريق للمختبر لإجراء اختبارات وفحوصات ما قبل السريرية للعثور على أدوية ومسارات إضافية قادرة على دفع خلايا الليمفوما إلى أبعد من حالتها الأكسدة والاختزال المطلوبة، وهي الخطوة التالية نحو تطوير استراتيجيات علاجية أكثر فعالية لاختبارها في التجارب السريرية على البشر.

وقال كانينغهام إن الفريق يعمل حاليا على تطوير واختبار أساليب مختلفة للتلاعب بإنزيم PRPS والتي يمكن استخدامها لأغراض علاجية والعمل مع علاجات أخرى مثل العلاج الكيميائي للقضاء على الأورام اللمفاوية العدوانية التي تفرط في التعبير عن MYC.