اكتشاف آلية رئيسية تؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم

عندما يصاب شخص ما بارتفاع ضغط الدم، فإنه يؤدي لتغيرات في جدران أوعيته الدموية، تعرف هذه العملية بإعادة تشكيل الشرايين أو الأوعية الدموية، والتي تُحركها خلايا العضلات الملساء في جدار الأوعية الدموية.

وقد كشف باحثون عن آلية رئيسية تُنظم ضغط الدم وإعادة تشكيل الأوعية الدموية، مما يزيد من خطر الإصابة بالنوبات القلبية والسكتات الدماغية، لدى الأشخاص الذين يحملون متغيرًا وراثيًا مرتبطًا بارتفاع ضغط الدم، وفقًا لدراسة أُجريت على عينات من الحيوانات والبشر.

نشرت النتائج في مجلة الأبحاث السريرية.

قال الدكتور كيفن مانجوم، المؤلف الأول: "تساعد هذه النتائج على تعزيز فهمنا للتفاعلات بين الجينات والأمراض ضمن قائمة متزايدة من المتغيرات المرتبطة بالعديد من حالات القلب والأوعية الدموية، مثل ارتفاع ضغط الدم".

تفاصيل الدراسة

في الدراسة، قام الباحثون بتحليل البروتين 3 المحتوي على مجال جومونجي، والمعروف باسم JMJD3، وهو إنزيم مرتبط بتغيرات في ضغط الدم الانقباضي في دراسات ارتباط واسعة النطاق على مستوى الجينوم.

توصل فريق البحث إلى أن JMJD3 ينظم التعبير عن مستقبلات الإندوثيلين على الخلايا العضلية الملساء.

يمكن للإندوثيلين، وهو سلسلة من الأحماض الأمينية التي تنتجها الخلايا البطانية وأنواع أخرى من الخلايا، أن يرتبط بهذه المستقبلات على خلايا العضلات الملساء للتحكم في مقدار انقباضها وتمددها.

وللتحقق من دور JMJD3 في ارتفاع ضغط الدم، قام الباحثون بخفض مستويات JMJD3 في خلايا العضلات الملساء للفئران.

ووجد الفريق أن غياب JMJD3 أدى إلى انخفاض إنتاج مستقبلات إندوثيلين-B مع زيادة مستويات مستقبلات إندوثيلين-A، مما حد من توسع الأوعية الدموية ورفع ضغط الدم.

وقال مانجوم: "نرى أن JMJD3 هو المفتاح لتحقيق توازن معقد بين مستقبلات الإندوثيلين التي تنظم ضغط الدم".

بمرور الوقت، أدى انخفاض إنتاج مستقبلات إندوثيلين-ب إلى إعادة تشكيل الأوعية الدموية وزيادة خطر حدوث المضاعفات المرتبطة بارتفاع ضغط الدم، مثل تصلب الشرايين والنوبات القلبية أو السكتة الدماغية في نهاية المطاف، بسبب زيادة الإشارات التي يتوسطها مستقبلات إندوثيلين-أ.

وقال إن "نقص JMJD3 يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم الانقباضي الذي يحدث بسبب زيادة انقباض الخلايا العضلية الملساء المعتمدة على الإندوثيلين".

وأضاف: "يحدث هذا على المدى القصير، ولكن إعادة تشكيل الشرايين على المدى الطويل في ارتفاع ضغط الدم يؤدي إلى تأثيرات سلبية لاحقة على العديد من أنظمة الأعضاء."

استهدف الباحثون بعد ذلك المتغير الجيني الرئيسي T rs62059712 ، والذي يوجد في حوالي 90% من الأشخاص ويرتبط بارتفاع ضغط الدم.

وفي عينات الشرايين المأخوذة من الفئران والبشر، وجد الباحثون أن المتغير الجيني الرئيسي للأليل يقلل من التعبير عن JMJD3، مما يؤدي إلى زيادة "ضربة مزدوجة" في كل من ضغط الدم وإعادة تشكيل الشرايين.

يعمل هذا المتغير على زيادة التعبير عن مستقبلات إندوثيلين-أ، مما يتسبب في انقباض الأوعية الدموية بشكل أكبر، ويحفز إعادة تشكيل الأوعية الدموية من خلال زيادة إشارات إندوثيلين-ERK في خلايا العضلات الملساء داخل جدار الشرايين.

وعندما عالج فريق البحث الفئران بمركب يسمى BQ-123، والذي يعمل على منع مستقبلات الإندوثيلين A، نجح في عكس ارتفاع ضغط الدم بعد حذف الجين JMJD3.

يقدم هذا العلاج المحتمل علاجًا مستهدفًا للأشخاص الذين يحملون المتغير الجيني rs62059712 لتقليل وإدارة ارتفاع ضغط الدم الناجم عن إشارات إندوثيلين المفرطة النشاط.

وقالت الدكتورة كاثرين غالاغر، المؤلفة الرئيسية للدراسة: "بالنسبة لهذه الفئة السكانية المحددة، فإن تقديم علاج شخصي لتنظيم مرونة الخلايا العضلية الملساء يمكن أن يعوض بشكل أساسي العيب الجيني الذي يعانون منه والذي يجعلهم أكثر عرضة للإصابة بارتفاع ضغط الدم".

وأضافت أن "الاستراتيجية التي استخدمناها لتحديد دور جين JMJD3 قابلة للتطبيق على قائمة متنامية من المتغيرات الجينية المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية، ومع وجود هذا العدد الكبير من المتغيرات الجينية، ينبغي التركيز مستقبلًا على التطبيقات التي تُبسط هذه العملية".