اكتشاف جديد بخصوص انتشار الورم الميلانيني

اكتشف باحثون مسارا محددا للجنس يؤدي إلى انتشار الورم الميلانيني، مع تداعيات على علاجات السرطان لدى النساء.

في التفاصيل، تمكن باحثون من تحديد مسار جزيئي خاص بالجنس يربط بين فقدان الكادهيرين-E ومستقبلات الإستروجين α (ERα) وGRPR، مما يساهم بشكل كبير في زيادة نقائل الورم الميلانيني لدى النساء.

تُعرف الفوارق بين الجنسين في الإصابة بالسرطان على نطاق واسع، حيث يُظهر الرجال عمومًا نسبة إصابة أعلى بالسرطان.

وتواجه النساء قبل انقطاع الطمث خطرًا متزايدًا للإصابة ببعض أنواع السرطان، وخاصةً الورم الميلانيني الخبيث، مما يشير إلى مسارات محتملة مرتبطة بالهرمونات غير مفهومة جيدًا ومُهملة إلى حد كبير في استراتيجيات العلاج.

في الدراسة التي نشرت في مجلة Nature بعنوان "استهداف مستقبلات GRPR للسرطان المعتمد على الهرمونات الجنسية بعد فقدان الكادهيرين-E"، صمم الباحثون تجارب لتوضيح دور هرمون الاستروجين وجزيء الالتصاق الكادهيرين-E في نقائل السرطان.

باستخدام نموذج فأري واسع النطاق للورم الميلانيني، حفّز فريق البحث الورم الميلانيني مع حذف مشروط لجين E-cadherin (Cdh1) إلى جانب طفرة NRAS معززة للسرطان.

قارن الباحثون تطور الورم الميلانيني وتقدمه لدى الفئران التي تحتوي على E-cadherin وظيفي، والتي لا تحتوي عليه، من الجنسين.

أظهرت النتائج عدم وجود فرق في بداية ظهور الورم الميلانيني أو نمو الورم الأولي.

ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن الفئران الإناث التي تفتقر إلى الكادرين-E أظهرت نقائل رئوية أعلى بكثير (63%) مقارنةً بالفئران الإناث التي احتفظت بالكادرين-E (16%)، مما يشير إلى الدور الحاسم للكادرين-E في منع انتشار النقائل، وخاصةً لدى الإناث.

أدى فقدان الكادهيرين-E إلى زيادة ملحوظة في التعبير عن مستقبل الببتيد المُطلق للغاسترين (GRPR)، وهو مستقبل مرتبط بالبروتين-G. وقد تم التعبير عن GRPR بشكل مفرط بشكل فريد في خلايا الورم الميلانيني الأنثوية التي تعاني من نقص الكادهيرين-E ، مع وجود بيانات تدعم دور GRPR في تسهيل أو تسريع نقائل الورم الميلانيني.

أدى إدخال مستقبلات GRPR صناعيًا إلى خلايا الورم الميلانيني إلى تحفيز نقائل مستقلة لدى الفئران. والأهم من ذلك، أن حجب مستقبلات GRPR باستخدام مضاد دوائي، RC-3095، قلل من نقائل الرئة، مما يُثبت فعالية هذا المستقبل كهدف علاجي محتمل.

ميكانيكيًا، أثبت الباحثون وجود صلة مباشرة بين تنشيط مستقبلات GRPR وبروتين YAP1، المعروف بتعزيز قدرة الخلايا السرطانية على الغزو والبقاء.

أدى تنشيط مستقبلات GRPR إلى زيادة نمو الخلايا، ومقاومة موتها (anoikis)، وزيادة قدرتها على الغزو، وهي جميعها عمليات أساسية لازمة لانتشار الورم.

في المقابل، أدى تثبيط مستقبلات GRPR أو المسارات المرتبطة بها إلى عكس هذه السمات المحفزة للورم بشكل فعال.

كشفت دراسات أخرى كيف يُحفّز فقدان الكادهيرين-E فرط التعبير عن مستقبلات GRPR.

في الخلايا الطبيعية، يُقيّد الكادهيرين-E النشاط النسخي لبروتين بيتا-كاتينين.

عند فقدان الكادهيرين-E، يُنشِّط بيتا-كاتينين جين ERα (ESR1)، الذي يُعزِّز بروتينه بشكل غير مباشر تعبير مستقبلات GRPR. هذا يُنشئ حلقة تغذية راجعة مُضخِّمة، حيث يُكثِّف مستقبل GRPR المُنشَّط الكادهيرين-E بشكل أكبر، مما يُفاقم عدوانية الورم.

الأمر الحاسم هو أن الباحثين اختبروا مثبط ERα المستخدم بالفعل في علاجات سرطان الثدي (Fulvestrant)، مما يدل على فعالية قمع غزو الورم الميلانيني بوساطة GRPR وانتشاره.

وتشير النتائج إلى أن الأدوية المستخدمة تقليديا في علاج السرطانات الهرمونية قد تكون مفيدة في علاج الورم الميلانيني وربما أنواع أخرى من السرطان لدى النساء.

خلص الباحثون إلى أن فقدان الكادهيرين-E يُطلق مسارًا مميزًا خاصًا بالجنس من خلال مستقبلات ERα وGRPR، مما يُعزز بشكل كبير عدوانية السرطان وانتشاره لدى النساء.

وتشير النتائج إلى مسارات جزيئية خاصة بالجنس كوسيلة لتحسين الطب الدقيق، مما يُقدم سبلًا علاجية جديدة، خاصةً للسرطانات التي تُعتبر تقليديًا مستقلة عن الهرمونات.