كيف تؤدي الطفرات الجينية إلى متلازمة ويفر؟

اكتشف العلماء كيف تُحفّز طفرات في جين مُحدّد اضطراب النمو النادر المعروف باسم متلازمة ويفر، والذي يتسم بالإعاقة الذهنية والنمو المفرط، ويُهيئ المصابين به للإصابة بالسرطان.

ويكتسب عملهم أهمية إضافية لمجموعة متنامية من الأمراض ذات الصلة، ويُقدّم رؤىً مهمة قد تُؤدي يومًا ما إلى تحسين العلاجات.

وقد نشر العلماء، بقيادة فريق من معهد سمورفيت لعلم الوراثة في كلية ترينيتي في دبلن، بالتعاون مع باحثين في كلية دبلن الجامعية، نتائجهم الرائدة في مجلة Genes & Development.

ويبين عملهم أن الطفرات في جين EZH2، والتي كان يُعتقد في السابق أنها تضعف الجين فحسب، تعمل بدلاً من ذلك على "تخريب" النسخة السليمة؛ ورغم أن الأشخاص المصابين بمتلازمة ويفر يحملون نسخة طبيعية ونسخة متحولة من EZH2، فإن الطفرة تعمل بنشاط على تعطيل وظيفة النسخة الطبيعية، مما يؤدي إلى اختلال توازن العمليات الخلوية الرئيسية.

متلازمة ويفر

متلازمة ويفر هي واحدة من مجموعة متلازمات فرط النمو المرتبطة بـ"مركب بوليكومب القمعي 2 (PRC2)"، وهو مركب معدِّل للكروماتين أساسي لتنظيم التعبير الجيني وتطوره.

تتمثل الوظيفة الرئيسية للكروماتين في تجميع جزيئات الحمض النووي الطويلة بعناية في هياكل مدمجة في خلايانا، مما يمنع التشابك والتلف، بالإضافة إلى التحكم في وقت تنشيط الجينات وإيقافها. عندما يُختل تنظيم جين EZH2 عن طريق الطفرة، تسوء الأمور.

يمكن أن يكون تأثير متلازمة ويفر على النمو قياسيًا عالميًا - تعيش رميسا جيلجي، أطول امرأة حية في العالم بطول يزيد قليلاً عن 7 أقدام، مع هذه الحالة.

على وجه التحديد، من خلال العمل على الخلايا الجذعية الجنينية للفئران ، وكذلك الخلايا البشرية المشتقة من أشخاص مصابين بمتلازمة ويفر، وجد العلماء أن بروتينات EZH2 الطافرة تتداخل مع وظائف PRC2 الطبيعية، مما يؤثر على الكروماتين ويغير تنظيم الجينات، وخاصةً الجينات التي تتحكم في النمو. كما أظهروا أنه مع ازدياد ضعف PRC2، ازدادت شدة الأعراض بالمثل.

وفي معرض تأكيده على أهمية الدراسة، قال البروفيسور أدريان براكن، المؤلف الرئيسي للدراسة، من جامعة ترينيتي: "يوفر هذا العمل أول دليل واضح على أن طفرات EZH2 هذه تتداخل بشكل نشط مع البروتين الطبيعي المنتج من النسخة الصحية من الجين، وهو ما يفسر سبب حدوث المرض على الرغم من أن نسخة واحدة فقط من النسختين الجينيتين هي التي تحورت".

تُظهر هذه الدراسة أن متغيرات EZH2 "السالبة المهيمنة" تُسبب انضغاط الكروماتين، وخللًا في تنظيم الجينات، وتغيرات في تعديلات الهيستون، مع ما يترتب على ذلك من آثار على كلٍّ من النمو المفرط والاستعداد للإصابة بالسرطان.

الجدير بالذكر أن بعض  الطفرات تزيد من خطر الإصابة بالسرطان من خلال تعزيز نشاط EZH2 المرتبط بالورم.

قال إريك كونواي، المؤلف الرئيسي المشارك في الدراسة: "على الرغم من أن متلازمة ويفر نادرة جدًا، إذ لا يتجاوز عدد الحالات المؤكدة حول العالم 100 حالة، إلا أنها جزء من مجموعة متنامية تضم أكثر من 170 متلازمة وراثية نادرة ومتميزة تُسمى اعتلالات الكروماتين، والتي تم تحديدها من خلال المعرفة المتعمقة بالجينوم البشري على مدى السنوات العشر إلى الخمس عشرة الماضية.

تشترك جميع هذه الاعتلالات الكروماتينية في اضطراب في كيفية تجميع الحمض النووي لدينا وكيفية تشغيل الجينات وإيقافها".

وأضافت المؤلفة الرئيسية أورلا ديفي من ترينيتي: "لا يقتصر هذا البحث على تسليط الضوء على الآليات الجزيئية لمتلازمة ويفر فحسب، بل يُرسي أيضًا إطارًا تجريبيًا قويًا لدراسة اعتلالات الكروماتين الأخرى. إن فهم هذه الآليات الدقيقة أمر بالغ الأهمية لتطوير أدوات التشخيص، وربما تطوير علاجات مُستهدفة ضرورية للغاية في المستقبل".