اكتشاف عوامل وراثية حاسمة لتطور الخلايا العصبية المعوية

حقق باحثون خطوات كبيرة في فهم كيفية تشكل الجهاز العصبي المعوي، والذي يُطلق عليه أحيانًا "دماغ" الأمعاء، ووظائفه.

في دراسة نشرت في مجلة Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology، ألقى مختبر الباحثة الرئيسية ميشيل ساوثارد سميث الضوء على كيفية مساهمة بروتين SOX10 في تطوير خلايا الأمعاء التي تلعب دورًا في الحركة المعدية المعوية، أو كيفية تحرك الطعام عبر الجهاز الهضمي.

عنوان الورقة البحثية هو "تحديد ملف الخلية الفردية في فأر Sox10Dom Hirschsprung يورط جينات Hox في تخصيص مسار الخلايا العصبية المعوية".

ويقدم البحث الجديد رؤى قد تساعد في تطوير علاجات أمراض الحركة المعدية المعوية مثل مرض هيرشسبرونج (حالة خلقية تمنع الحركة الطبيعية للبراز عبر القولون)، ومتلازمة القولون العصبي، والإمساك المزمن.

الخلايا العصبية المعوية

الخلايا العصبية المتخصصة في الأمعاء، والمعروفة بالخلايا العصبية المعوية، ضرورية لنقل الطعام عبر الجهاز الهضمي والحفاظ على الصحة العامة.

عندما لا تتطور هذه الخلايا العصبية أو تعمل بشكل صحيح، قد تصبح الانقباضات العضلية المنسقة التي تدفع الطعام غير منتظمة أو ضعيفة.

يمكن أن يؤدي هذا الاضطراب إلى ظروف حركية، حيث قد يتحرك الطعام ببطء شديد، أو بسرعة كبيرة، أو بطريقة غير منسقة - مما يسبب أعراضًا مثل آلام البطن، أو الإمساك، أو الإسهال.

لتوجيه تطوير علاجات اضطرابات حركة الأمعاء، يحتاج العلماء إلى فهم الجينات والإشارات التي تُحدد تكوينها.

ومع ذلك، ووفقًا لساوثارد-سميث، أستاذ علم الأحياء الخلوي والنمو والطب، "لا يُعرف الكثير" عن الشبكات التنظيمية الجينية التي تتحكم في تكوين أنواع مختلفة من الخلايا العصبية المعوية.

وأضافت: "نحن بحاجة إلى معرفة الجينات ومسارات الإشارة اللازمة لهذه العملية".

استخدم الباحثون مزيجًا من نماذج الفئران المعدلة وراثيًا وتسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية عالي الدقة لاستكشاف المراحل الأولى من تكوين الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المعوي.

تجاوزت استراتيجية التسلسل العميق التي اتبعها الباحثون بكثير المناهج التقليدية، مما سمح للفريق برصد عوامل النسخ المؤقتة التي غالبًا ما لا تُكتشف.

عوامل النسخ هي بروتينات تُنظم التعبير الجيني لمختلف الجينات: فهي تُحدد ما إذا كان الحمض النووي (DNA) سيُحوَّل إلى حمض نووي ريبوزي (RNA)، والذي يُحوَّل بدوره إلى بروتين.

وقال الباحثون: "قمنا بتسلسل عيناتنا بشكل أعمق بكثير من المعتاد. وبشكل غير متوقع، أدى هذا التسلسل العميق إلى تحديد تنوع أكبر بين الخلايا العصبية المعوية النامية، مما يؤكد أهمية هذه الاختيارات المبكرة للسلالات".

وأضاف: "عمل جاستن وجوزيف معًا كفريق واحد لاستخلاص هذه الرؤى الجديدة في مجال الجهاز العصبي المعوي".

يوجد بروتين SOX10 في الخلايا العصبية المعوية المُتَكَوِّنة مُبكرًا، وهي الخلايا العصبية المُتخصصة في الأمعاء التي تُنظِّم عملية الهضم.

يُناقض هذا الاكتشاف الاعتقادات السابقة بأن SOX10 - وهو بروتين مُنظِّم للجينات معروف بمساعدته في توجيه نمو الجهاز العصبي المعوي - يقتصر وجوده على الخلايا السلفية والدبقية.

الخلايا السلفية

الخلايا السلفية هي خلايا في مراحلها المبكرة، ويمكنها أن تتطور إلى خلايا عصبية أو خلايا داعمة، بينما الخلايا الدبقية هي خلايا الدعم التي تحافظ على صحة الخلايا العصبية في الأمعاء ووظائفها.

وقد وجد هذا البحث بروتين SOX10 داخل الخلايا العصبية المعوية المبكرة نفسها.

تُسبب الطفرات في جين Sox10 تحولاتٍ نمائيةً مبكرة. عند حدوث تغيير في جين Sox10، يتغير مسار المراحل الأولى من نمو الخلايا العصبية. تُعطّل هذه التغيرات المسارات العصبية - وهي "المسارات" النمائية التدريجية التي تتبعها الخلايا العصبية غير الناضجة لتصبح أنواعًا عصبية محددة وكاملة الوظائف.

إن التحول الطفري في هذه المرحلة المبكرة قد يؤدي إلى حدوث خلل في التوازن بين أنواع الخلايا العصبية في الأمعاء، وهو ما يستمر حتى بعد الولادة وقد يضعف قدرة الأمعاء على نقل الطعام بشكل طبيعي.

تلعب عائلة جينات Hox دورًا أكبر مما كان متوقعًا في نمو الأمعاء. جينات Hox هي مجموعة من الجينات التنظيمية "الرئيسية" التي تعمل كمخطط للجسم، حيث تُحدد للخلايا موقعها في الجسم وما ينبغي أن تصبح عليه.

وجدت هذه الدراسة أن العديد من جينات Hox في الأمعاء النامية تنشط في الخلايا العصبية المعوية المبكرة، بما في ذلك جين Hoxa6، الذي لم يُكتشف من قبل في الجهاز العصبي المعوي.

عندما تم تحور Sox10، انخفض نشاط Hoxa6، وأصبحت الخلايا العصبية التي تظهر عادة في المسار التنموي حيث يكون Hoxa6 نشطًا في العادة مفقودة - مما يربط نشاط Hoxa6 بشكل مباشر بوجود أو غياب أنواع معينة من الخلايا العصبية في الأمعاء.

على المدى القريب، يخطط الفريق لتحديد أيٍّ من جينات Hox التي اكتُشفت لأول مرة في الجهاز العصبي المعوي تُنظَّم مباشرةً بواسطة عامل النسخ SOX10.

كما يهدفون إلى رسم خريطة أفضل للشبكات التنظيمية الجينية التي تُنظِّم نمو الجهاز العصبي المعوي.

مع ذلك، يبقى الهدف النهائي هو التطبيق العلاجي. يقول ساوثارد-سميث: "نتوقع أن تكون الجينات التي اكتشفناها من خلال دراسات التسلسل العميق للخلايا العصبية السلفية المبكرة عوامل رئيسية يجب تفعيلها لتكوين أنواع محددة من الخلايا العصبية لزراعتها في الجهاز الهضمي للمرضى المصابين بمرض هيرشسبرونغ أو غيره من اضطرابات الحركة".

يمكن لمثل هذه العمليات أن تعيد الخلايا العصبية المفقودة أو التي تعاني من خلل في التحكم في تقلصات العضلات في الأمعاء، مما يساعد على إعادة الحركة الطبيعية للطعام والنفايات عبر الجهاز الهضمي.