إعادة استخدام دواء السكري لاستهداف مستقبلات CAR T للسرطان

يُعد سرطان الظهارة البولية (UC) ثاني أكثر أنواع سرطانات الجهاز البولي التناسلي شيوعًا، إذ يُسبب أكثر من 16000 حالة وفاة سنويًا في الولايات المتحدة.

ورغم التطورات الحديثة، لا يزال معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات في حالات سرطان الظهارة البولية النقيلي يتراوح بين 5% و10%.

أول علاج مُقترن بالأجسام المضادة

يُعدّ إنفورتوماب فيدوتين (EV) أول علاج مُقترن بالأجسام المضادة والأدوية معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لالتهاب القولون التقرحي النقيلي (mUC)، حيث يستهدف بروتين NECTIN4، وهو بروتين يُعبَّر عنه على سطح خلايا سرطان المثانة، ويُعدّ الآن العلاج الأساسي والمعياري لمرضى سرطان الظهارة البولية المتقدم في الولايات المتحدة.

في حين أن العلاج الأحادي بـ EV يُحقق معدل استجابة لا يقل عن 40% لدى معظم مرضى التهاب القولون التقرحي النقيلي، إلا أن التحسن الملحوظ في معدلات الشفاء طويلة الأمد والبقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين تُقاوم أورامهم الخبيثة العلاج نادر.

لتحسين معدلات العلاج لهؤلاء المرضى، صمم باحثو جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، علاجًا بخلايا CAR T ودمجوه مع فئة أقدم من أدوية السكري تُسمى الثيازوليدينديونات، وذلك لتعزيز التعبير الجيني لـ NECTIN4 وجعل خلايا الورم أكثر قابلية للعلاج بـ NECTIN4-CAR T. نُشر بحثهم في 10 سبتمبر في مجلة Nature Communications.

قال الدكتور جوناثان تشو، المؤلف الرئيسي للدراسة: "لقد سعينا إلى فهم كيفية تنظيم الخلايا السرطانية للتعبير عن NECTIN4، وما إذا كان بإمكاننا الاستفادة من هذه المعلومات لتعزيز التعبير عن NECTIN4 وزيادة فعالية علاج CAR T".

وأضاف: "وجدنا أن مسارًا يُسيطر عادةً على استقلاب الدهون، ويُسمى PPAR-gamma، يُسهّل التعبير عن NECTIN4، ومن المثير للاهتمام أننا أعدنا استخدام فئة قديمة من أدوية السكري - روزيجليتازون وبيوجليتازون - التي تُحفّز PPAR-gamma، لتعزيز التعبير عن NECTIN4".

كان الباحثون، بقيادة الطالب السابق في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، كيفن تشانغ، قد وجدوا سابقًا أن التعبير الجيني لجين NECTIN4 كان متباينًا للغاية.

ففي العلاجات التي تستهدف بروتينات السطح، مثل خلايا CAR T، كان مستوى الورم المستهدف يحدد مدى فعالية العلاج.

كما اختبر الباحثون ما إذا كانت خلايا سرطان المثانة المقاومة لأحد أنواع العلاج المُستهدف بـ NECTIN4 لا تزال حساسة لخلايا CAR T المُستقبِلة لـ NECTIN4.

بالتعاون مع الدكتورة كاريسا تشو، الأستاذة المساعدة في قسم جراحة المسالك البولية بجامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، وزملائها في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان، فحص الباحثون خزعات من مرضى قبل بدء العلاج بـ EV وبعد تطوره، ووجدوا أن غالبية الأورام لا تزال تحتفظ بتعبير NECTIN4.

من خلال تحضير أورام سرطان المثانة باستخدام روزيجليتازون أولًا، تمكن الباحثون من زيادة فعالية علاج خلايا CAR T المُستقبِلة لـ NECTIN4 في نماذج سلالات الخلايا والحيوانات.

قال تشو: "بتحديد واستخدام استراتيجية لتحويل الأورام منخفضة التعبير إلى أورام عالية التعبير، سواءً في بيئات لم تُعالج بخلايا EV أو مقاومة لها، جعلنا خلايا الورم أكثر قابليةً للعلاج بخلايا CAR T باستخدام NECTIN4".

وأضاف: "تُمهّد هذه النتائج ما قبل السريرية الطريق لمزيد من تطوير خلايا CAR T في سرطان المثانة وسرطانات الظهارة البولية، وتقترح تركيبات دوائية من شأنها توسيع نطاق العلاجات التي تستهدف NECTIN4".