اكتشاف جديد حول الإجهاد المناعي أثناء الحمل

أظهرت دراسة أن الجينات المرتبطة بالمناعة تختلف باختلاف الموقع ونوع الخلية في دماغ الفأر النامي قبل الولادة.

وقد أدى تنشيط الجهاز المناعي للأم واستنزاف الميكروبيوم لديها إلى تغيير أجزاء من نمط الإشارات المناعية، مع وجود اختلافات ملحوظة بين الأجنة الذكور والإناث.

تُعدّ الجزيئات المناعية، بما فيها السيتوكينات والكيموكينات والمستقبلات المتخصصة، عوامل تنظيمية أساسية لتطور المشابك العصبية، والتواصل الخلوي، وهجرة الخلايا السلفية العصبية في الدماغ النامي.

خلال النمو، تولد الخلايا العصبية في منطقة معينة، ثم تنتقل إلى مواقعها النهائية، وتستقر في طبقات متراصة، لا سيما في القشرة الدماغية. تصطف هذه الطبقات بشكل منظم، حيث تستقر أنواع مختلفة من الخلايا العصبية في طبقات مختلفة.

ارتبطت التغيرات في الجهاز المناعي للأم وميكروبيومها باضطرابات في نمو الجهاز العصبي للجنين، مما يؤثر على تكوين الخلايا العصبية، ومصير الخلايا، وهجرة الخلايا السلفية، لذا، فإن فهم شبكات الإشارات المناعية داخل الدماغ النامي ضروري لفهم آليات تأثير عوامل الإجهاد التي تتعرض لها الأم.

تفاصيل الدراسة

في الدراسة التي نُشرت في مجلة Nature Neuroscience بعنوان "النسخ المكاني للمشهد المناعي لدماغ الفأر النامي يكشف عن آثار تنشيط المناعة الأمومية واستنزاف الميكروبيوم"، استخدم الباحثون تقنية التهجين الموضعي الفلوري متعدد الأخطاء (MERFISH) لقياس النشاط المناعي في أدمغة أجنة الفئران خلال منتصف فترة الحمل وأواخرها لمعرفة كيف أدى تنشيط المناعة الأمومية واستنزاف الميكروبيوم الأمومي إلى تغيير تلك الأنماط.

دعمت بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي أحادي الخلية في دماغ الفأر الجنيني تحديد مجموعات الخلايا المقيدة مكانيًا، متبوعة بتجميع الخلايا، وتحليلات التعبير الجيني التفاضلي، وتحليلات الربيطة والمستقبل.

قام مشروع MERFISH بتحليل أدمغة الأجنة الذكور والإناث من الأمهات اللاتي تم تنشيط جهازهن المناعي، والأمهات اللاتي تم استنزاف الميكروبيوم لديهن، والأمهات اللاتي تم علاجهن بمحلول ملحي باستخدام نفس اللوحة المخصصة التي تركز على إشارات السيتوكين والكيموكين.

بعد عملية ترشيح مراقبة الجودة، شملت التحليلات 2.1 مليون خلية بمتوسط ​​511 جزيئًا تم اكتشافها لكل خلية.

تم تلوين شرائح دماغية من الأجنة لتحديد خلايا القشرة الدماغية في الطبقات العميقة ولحساب عدد الخلايا المنقسمة.

أظهرت الأجنة الذكور من مجموعتي تنشيط المناعة الأمومية واستنزاف الميكروبيوم الأمومي شريطًا أكثر سمكًا في الطبقات العميقة وعددًا أقل من الخلايا المنقسمة في منطقة نمو رئيسية مقارنةً بالذكور من مجموعة الضبط المحقونة بمحلول ملحي.

لم يظهر أي تغيير واضح في الأجنة الإناث من مجموعة استنزاف الميكروبيوم.

خضع النسل البالغ لاحقًا لاختبار التفاعل الاجتماعي واختبار الحقل المفتوح في عمر ثمانية إلى اثني عشر أسبوعًا.

اختلف السلوك الاجتماعي لدى الذكور عن مجموعتي تنشيط المناعة الأمومية واستنزاف الميكروبيوم الأمومي، بينما ظل إجمالي الوقت الذي يقضونه في التفاعل والمسافة الإجمالية المقطوعة متشابهين بين المجموعات.

انخفض الوقت الذي يقضيه الذكور في وسط الحقل المفتوح بعد تعرضهم لتنشيط الجهاز المناعي للأم واستنزاف الميكروبيوم الأمومي، مع سرعة حركة مماثلة بين المجموعات.

تغير نشاط الجينات بطرق مختلفة في الأجنة الذكور والإناث بعد تنشيط الجهاز المناعي للأم. وانخفضت مستويات العديد من الجينات المرتبطة بالنمو والانقسام في الخلايا المكونة للدماغ في المراحل المبكرة، مثل Nes وMki67، لدى الذكور عبر مجموعات متعددة من الخلايا السلفية.

أظهرت الأجنة الذكرية أيضًا نشاطًا أعلى لجينات Neurod1 وNeurod2 وNeurog2، المرتبطة بالتطور العصبي، في الخلايا السلفية الوسيطة والخلايا السلفية الشعاعية الظهرية. ولم تُظهر الإناث نفس الارتفاع.

أدى استنزاف الميكروبيوم الأمومي إلى تغييرات في نشاط الجينات كانت أكثر ترابطًا بين الجنسين. ارتفعت الجينات المرتبطة بالمناعة في مجموعات الخلايا السلفية مثل الخلايا السلفية الشعاعية البطنية، والخلايا السلفية الوسيطة، والخلايا السلفية المضخمة العابرة.

CXCL12 هو كيموكين، وهو جزيء إشارة مناعي تستخدمه الخلايا للتواصل بين الخلايا في الدماغ النامي، وCXCR7 هو مستقبل يمكنه الارتباط بـ CXCL12.

تغير مستوى جين Ackr3، الذي يشفر مستقبل CXCR7، وجين Cxcl12، الذي يشفر CXCL12، بعد كل من تنشيط الجهاز المناعي للأم ونقص الميكروبيوم لديها.

تشير النتائج إلى وجود آلية مشتركة محتملة مرتبطة بتشوهات الخلايا العصبية السلفية.

إعادة ترتيب خلايا القشرة الدماغية

تغيرت المسافات بين مجموعات الخلايا المختلفة بعد تنشيط الجهاز المناعي للأم. فبعد تنشيط الجهاز المناعي للأم، أصبحت بعض مجموعات الخلايا التي عادة ما تكون متقاربة أكثر تباعداً.

كانت الخلايا السلفية للدماغ المرتبطة بتطور الخلايا الدبقية اللاحقة أبعد عن الخلايا العصبية المثبطة النامية، وكانت الخلايا المبكرة التي تبني الدماغ في المناطق البطنية والظهرية أبعد عن الخلايا المبطنة للأوعية الدموية.

كما تغيرت مواقع الخلايا الدبقية الصغيرة بالنسبة لمجموعات الخلايا العصبية النامية، وظهرت مسافات أقصر بين الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا العصبية المثيرة المهاجرة، والخلايا السلفية الوسيطة، وخلايا الإسقاط القشري المهادي لدى الذكور الذين خضعوا لتنشيط المناعة الأمومية مقارنة بالذكور الضابطة.

كما أظهرت المقارنات بين الذكور الذين يعانون من تنشيط المناعة الأمومية والإناث اللاتي يعانين من تنشيط المناعة الأمومية تقاربًا أكبر بين الخلايا الدبقية الصغيرة وأنواع عديدة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا العصبية الإسقاطية القشرية المهادية والخلايا العصبية غير الناضجة والمهاجرة.

تفاوتت إمكانية الوصول إلى الكروماتين بين الذكور والإناث. ويستنتج الباحثون أن الاختلافات الجنسية الأساسية في إمكانية الوصول إلى الكروماتين قد تُهيئ لكيفية استجابة الدماغ النامي لاضطرابات الجهاز المناعي للأم.

يُقترح إجراء تجارب مستقبلية لزيادة الوظيفة وفقدانها لاختبار التغيرات في هجرة الخلايا العصبية والنتائج السلوكية في مراحل لاحقة من الحياة.