نتائج واعدة لـ علاج الاضطرابات العصبية العضلية

اكتشف باحثون طريقة لاستهداف الحمض النووي الريبي (RNA) والتي يمكن أن تؤدي إلى خيارات علاجية جديدة لضمور العضلات التوتري من النوع 1 (DM1).

ضمور العضلات التوتري من النوع 1 هو الشكل الأكثر شيوعًا لضمور العضلات الذي يصيب البالغين، واضطرابات التوسع المتكرر للحمض النووي الريبي الأخرى.

قال دانيث لي: "يمهد هذا الاكتشاف الطريق لتطوير علاجات الحمض النووي الريبوزي (RNA) عالية الانتقائية والقائمة على البنية، مع آثار جانبية أقل وتطبيقات أوسع نطاقًا، وبفضل قدراته على الاستهداف الدقيق، يمثل هذا النهج خطوة واعدة نحو تطوير علاجات فعالة لتعديل مسار المرض لدى المرضى الذين يعانون من هذه الاضطرابات الوراثية المنهكة".

تم نشر البحث في مجلة وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.

ما الذي يسبب ضمور العضلات؟

تحدث حالات مرضية مثل ضمور العضلات من النوع الأول (DM1) عندما تتكرر بعض تسلسلات الحمض النووي الريبوزي (RNA) مرات عديدة، مما يُشكل تراكيب ضارة تُعيق وظائف الخلايا الطبيعية.

يوفر النهج الجديد الذي ابتكره الباحثون حلاً فعالاً ومتعدد الاستخدامات لاستهداف الحمض النووي الريبوزي بدقة، مما يمهد الطريق لتطوير علاجات تعتمد على الحمض النووي الريبوزي ذات آثار جانبية أقل لاضطرابات مثل رنح المخيخ ، ورنح فريدريك، والتصلب الجانبي الضموري (ALS).

يُصيب مرض ضمور العضلات من النوع الأول (DM1) شخصًا واحدًا على الأقل من بين كل 2300 شخص حول العالم، ويتسبب بشكل رئيسي في ضمور العضلات التدريجي والضعف والتشنج العضلي، ولكنه قد يؤثر أيضًا على أجزاء أخرى من الجسم، بما في ذلك القلب والرئتين والعينين. ولا يوجد علاج فعال له حاليًا.

ينتج مرض ضمور العضلات من النوع الأول (DM1) عن طفرة في جين DMPK، مما يؤدي إلى زيادة غير طبيعية في تكرار جزء من الشفرة الوراثية، يُعرف بتكرارات CTG.

يحدث هذا "التأتأة" الجينية عندما تتوقف تعليمات الجسم عن العمل. في الأشخاص غير المصابين بـ DM1، يتكرر تسلسل CTG هذا من خمس إلى خمس وثلاثين مرة. أما في المصابين بـ DM1، فقد يصل عدد التكرارات إلى الآلاف.

عندما يُنسخ الجين إلى الحمض النووي الريبوزي (RNA)، تتشكل سلسلة من التكرارات على هيئة حلقة دبوسية - وهي بنية متشابكة تعمل كفخ لاصق للبروتينات الأساسية. هذه البروتينات، التي تلعب دورًا حيويًا في عملية ربط الحمض النووي الريبوزي، تُحاصر داخل الحلقة. لا تستطيع البروتينات المحاصرة أداء وظائفها، مما يُسبب ازدحامًا خلويًا يعيق إنتاج العديد من البروتينات الأخرى في الخلايا.

في نهاية المطاف، يُسبب هذا الخلل أعراض ضمور العضلات من النوع الأول (DM1)، حيث يؤدي ارتفاع عدد التكرارات عادةً إلى أعراض أكثر حدة وظهور المرض في سن مبكرة.

قال لي: "إن أمراضاً مثل ضمور العضلات التوتري، ومرض هنتنغتون، ومتلازمة إكس الهشة، والتي تتسم بأعراض معقدة ومميتة، تنتج عن تكرار ثلاث قواعد نووية فقط، وهو ما يبدو بسيطاً للغاية، إذا استطعنا منع البروتينات من التراكم في هذا التركيب الحلقي، نعتقد أننا سنتمكن من تحسين أعراض هذه الأمراض".

يشبّه لي أحدث اكتشاف لفريقه بـ"مادة حشو الحفر" - وهو حلٌّ يُناسب تمامًا المناطق المتضررة دون التأثير على بقية الطريق. في هذه الحالة، يكون الضرر ناتجًا عن تكرارات الحمض النووي الريبي CTG السامة.

في بحث جديد، ابتكر لي وفريقه، بمن فيهم شيفاجي ثادكي، ودينيثي بيريرا، وسافاني ثريكاوالا، جزيئات صغيرة عالية التخصص تُسمى روابط الحمض النووي، تتعرف بدقة على أجزاء الحمض النووي الريبوزي (RNA) المسببة للأمراض وترتبط بها دون التأثير على الحمض النووي الريبوزي السليم.

يُعد هذا النهج أكثر دقة وأقل عرضة للتسبب في آثار جانبية من الأدوية التقليدية ذات الجزيئات الصغيرة والعلاجات المضادة للحمض النووي الريبوزي قيد التطوير حاليًا.

غالباً ما تواجه هذه الأساليب العلاجية التقليدية صعوبة في تحقيق الخصوصية، وفقاً لـ Ly، إما لعدم قدرتها على التمييز بين الحمض النووي الريبي الطبيعي والممرض، أو لاحتياجها إلى تعديلات معقدة لضمان توصيلها بفعالية.

تتغلب روابط الأحماض النووية الجديدة على هذه التحديات من خلال آلية تعرف ثنائية الوجه، مما يضمن استهدافاً دقيقاً للتكرارات الممرضة مع تقليل التفاعلات غير المستهدفة إلى أدنى حد.

استراتيجية جزيئية مزدوجة الجوانب

تعتبر الأحماض النووية الببتيدية جاما والقواعد ثنائية الوجه (جانوس) عنصراً أساسياً في تصميم نهج Ly الجديد لاستهداف الحمض النووي الريبي.

يُعدّ لي وزملاؤه في مركز علوم وتكنولوجيا الأحماض النووية بجامعة كارنيجي ميلون روادًا في ابتكار وتطوير الأحماض النووية الببتيدية (PNAs)، وهي جزيئات اصطناعية تحتوي على نفس القواعد النيتروجينية الموجودة في الحمض النووي الريبي (RNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA).

ويمكن برمجة هذه الأحماض النووية الببتيدية لتتوافق مع التسلسلات الجينية المسببة للأمراض، مما يسمح لها باستهداف التسلسلات الضارة والارتباط بها.

في عام 2014، بدأ المركز بتطوير الجيل التالي من تقنية الأحماض النووية الببتيدية.

ركّز لي جهوده على تطوير أحماض نووية ببتيدية ذات قواعد يانوس، وهي ثنائية الجانب، مما يسمح لها بالارتباط بكلا سلسلتي جزيء الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين أو الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين.

وقال لي: "تقوم هذه الروابط بإدخال نفسها بين سلسلتي الحمض النووي الريبي، على عكس نهج مضاد المعنى التقليدي، والذي يتطلب فك البنية الثانوية والثالثية للحمض النووي الريبي".

في النماذج المختبرية، أظهر الليجاند الرائد، LG2b، انتقائية ملحوظة لتسلسلات الحمض النووي الريبي المسببة للأمراض، حيث أزاح معقدات البروتين-الحمض النووي الريبي الضارة دون التدخل في وظيفة الجينات الطبيعية.

ويواصل فريق البحث العمل مع الروابط الخاصة بهم، وتحسينها لتعزيز الامتصاص الخلوي، وتحسين طرق توصيل الأدوية وتقييم فعاليتها في نماذج الأمراض قبل السريرية.