دواءً فموي لخفض مستويات الدهون الثلاثية ودهون الدم الأخرى بشكل آمن

عند تناول الطعام، يحوّل الجسم السعرات الحرارية الزائدة، وخاصةً من الكربوهيدرات والسكريات والدهون إلى دهون ثلاثية.

الدهون الثلاثية

الدهون الثلاثية هي نوع من الدهون أو الليبيدات، يخزنها الجسم في خلاياه الدهنية كمصدر للطاقة بين الوجبات.

قد تشكل كميات الدهون الزائدة في الجسم خطراً، إذ تُسبب حالة تُعرف باسم فرط ثلاثي جليسيريد الدم (ارتفاع نسبة الدهون الثلاثية في الدم)، مما يزيد بشكل ملحوظ من خطر الإصابة بأمراض القلب والسكتة الدماغية والتهاب البنكرياس.

لذلك، يُنصح الجميع عموماً باتباع نمط حياة صحي يشمل النظام الغذائي وممارسة الرياضة، بينما تتطلب الحالات الشديدة تناول الأدوية.

يعتمد الحفاظ على مستويات الدهون في الدم تحت السيطرة على توازن دقيق. يقوم الكبد والأمعاء بإطلاق جزيئات الدهون في مجرى الدم، بينما تعمل الإنزيمات على تكسيرها والتخلص منها.

عندما يتجاوز إنتاج الدهون معدل التخلص منها، تتراكم الدهون الثلاثية، مما يهيئ الظروف للإصابة بأمراض التمثيل الغذائي مثل اضطراب شحوم الدم، والتهاب البنكرياس الحاد، ومرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي.

أحد المفاتيح الرئيسية في هذا النظام هو بروتين يسمى مستقبل الكبد X، أو LXR، والذي يتحكم في العديد من الجينات المشاركة في صنع الدهون والتعامل معها.

عندما يكون مستقبل LXR نشطًا، تميل مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول إلى الارتفاع.

يبدو خفض نشاطه بالأدوية واعدًا، ولكن نظرًا لأن LXR يشارك أيضًا في مسارات حماية الكوليسترول في أجزاء أخرى من الجسم، فإن تثبيطه في كل مكان قد يُسبب ضررًا أكبر من النفع.

وقد أعاقت هذه المعضلة تقدم هذا المجال لسنوات.

استهداف مستقبلات LXR في الكبد

الآن، قام العلماء بقيادة يوهان أويركس في EPFL وماني سوبرامانيان في OrsoBio بمعالجة هذه المشكلة من خلال مركب يتم تناوله عن طريق الفم ويمكنه كبح نشاط LXR على وجه التحديد في الكبد والأمعاء لخفض الدهون الثلاثية دون تعطيل مسارات الكوليسترول الوقائية في الجسم.

يُعرف المركب TLC-2716 باسم مضاد عكسي لمستقبل LXR. على عكس المُثبِّط (المضاد) الذي يمنع تنشيط المستقبل فقط، فإن المضاد العكسي يجعل المستقبل يُرسل إشارة معاكسة لما يفعله عادةً.

وتُعد هذه الدراسة، التي نُشرت في مجلة Nature Medicine ، الأولى من نوعها التي يتم اختبارها على البشر.

بدأ العلماء بتحليل مجموعات بيانات جينية بشرية ضخمة لتحديد أي من متغيرات LXR يرتبط بالعلامات الحيوية لارتفاع مستويات الدهون الثلاثية في الدم. أشارت البيانات إلى المتغيرات الجينية داخل LXRα، الذي يُعبر عنه بكثرة في الكبد.

وقد تأكد ذلك أيضاً من خلال "التوزيع العشوائي المندلي"، وهي طريقة فعّالة لتحديد العلاقات السببية بين التعبير الجيني والنتائج. في هذه الحالة، أكدت هذه الطريقة وجود صلة سببية بين LXRα والاضطرابات الأيضية: إذ يمكن أن يؤدي ارتفاع مستوى التعبير عن LXRα إلى زيادة مستويات الدهون الثلاثية.

ساعدت النتائج في اختيار TLC-2716 كمركب فعال لاختباره ضد LXRα.

اختبار المركب

انتقلت الدراسة من أجهزة الحاسوب إلى المختبر. في نماذج القوارض المصابة بأمراض التمثيل الغذائي، خفض المركب TLC-2716 ومركب مشابه مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول في الدم، وقلل من تراكم الدهون في الكبد.

في الوقت نفسه، أظهرت التجارب على عضيات الكبد البشرية (نماذج مصغرة لأنسجة الكبد المريضة تم إنتاجها في المختبر) نفس الاتجاه، مع انخفاض تراكم الدهون وانخفاض الالتهاب والتليف.

ثم جاء دور السلامة، فقد أظهرت دراسات السمية على الفئران والرئيسيات غير البشرية، بالإضافة إلى تحليلات الحرائك الدوائية، أن مركب TLC-2716 يبقى في الغالب في الكبد والأمعاء، وهذا أمر بالغ الأهمية، إذ يحد من تعرضه للأنسجة الأخرى حيث قد يكون تثبيط مستقبلات LXR محفوفًا بالمخاطر، وبالتالي يعالج المشكلة الرئيسية في تطوير أدوية لعلاج الأمراض الأيضية المرتبطة بارتفاع مستويات الدهون الثلاثية في الجسم.

التجربة السريرية

مهدت نتائج المختبر الطريق لإجراء دراسة عشوائية مضبوطة بالغفل من المرحلة الأولى على البالغين الأصحاء. تلقى المشاركون دواء TLC-2716 لمدة 14 يومًا كجرعة واحدة يوميًا، وركزت التجربة في البداية على السلامة والتحمل، وأفاد الباحثون أن الدواء حقق هذه الأهداف الرئيسية.

لكن حتى هذه التجربة القصيرة كان لها آثار واضحة: فقد أظهر المشاركون الذين تلقوا جرعات أعلى من TLC-2716 انخفاضات ملحوظة في الدهون الثلاثية وكذلك الكوليسترول المتبقي.

عند تناول أعلى جرعات من TLC-2716 (12 ملغ)، انخفضت نسبة الدهون الثلاثية بنسبة تصل إلى 38.5%، بينما انخفض مستوى الكوليسترول المتبقي بعد تناول الطعام بنسبة تصل إلى 61%.

وقد حدث هذا على الرغم من أن المشاركين كانوا يتمتعون بمستويات دهون طبيعية نسبياً في بداية الدراسة، ودون استخدام أي أدوية أخرى لخفض الدهون.

كما ساهم العلاج في تسريع عملية التخلص من الدهون الثلاثية عن طريق تقليل نشاط بروتينين يعملان عادةً على إبطاء هذه العملية، وهما ApoC3 وANGPTL3.

وفي الوقت نفسه، لم ترصد الدراسة أي انخفاض في التعبير الجيني لـ ABCA1 وABCG1 في خلايا الدم، وهما جينان يُستخدمان هنا كمؤشرين مرتبطين بنقل الكوليسترول العكسي.

تظهر نتائج التجربة أن تقليل نشاط LXR بشكل انتقائي في الكبد والأمعاء بواسطة TLC-2716 قد يوفر طريقة جديدة، مكملة للأساليب الأخرى، لمعالجة ارتفاع الدهون الثلاثية والاضطرابات الأيضية ذات الصلة.

تدعم بيانات المرحلة الأولى إجراء المزيد من الاختبارات السريرية في دراسات المرحلة الثانية، بما في ذلك على الأشخاص المصابين بارتفاع ثلاثي الجليسريد ومرض الكبد الدهني غير الكحولي المرتبط بالأدوية.

ستكون هناك حاجة إلى تجارب أوسع نطاقًا، ولكن في الوقت الحالي، يمتلك هذا المفهوم أول دليل على فعاليته على البشر.