خيارات علاجية جديدة لـ التليف الكيسي

طور باحثون في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس نهجًا لتحرير الجينات يعتمد على الجسيمات النانوية الدهنية.

هذا النهج قادر على إدخال جين سليم كامل في خلايا مجرى الهواء البشري، واستعادة الوظيفة البيولوجية الرئيسية في نموذج مختبري للتليف الكيسي، وإنشاء مسار جديد محتمل نحو العلاج الجيني غير المرتبط بالطفرات لأمراض الرئة الوراثية.

تُظهر الدراسة، التي نُشرت في مجلة Advanced Functional Materials، أن الجسيمات النانوية الدهنية - وهي جسيمات صغيرة تعتمد على الدهون وتستخدم على نطاق واسع لتوصيل لقاحات mRNA - يمكن هندستها لحمل الحمولة الجزيئية المعقدة اللازمة للإدخال الدقيق لجين كامل الطول في الجينوم دون استخدام النواقل الفيروسية.

قال الدكتور ستيفن جوناس، المؤلف الرئيسي للدراسة: "يُظهر هذا العمل أنه بإمكاننا تجميع كل ما يلزم لإدخال الجينات بدقة في نظام توصيل واحد غير فيروسي، وهذه خطوة حاسمة نحو تطوير علاجات جينية فعّالة ضد العديد من الطفرات المسببة للأمراض المختلفة".

ينجم التليف الكيسي عن طفرات في جين واحد، هو منظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي (CFTR)، الذي يُشفّر قناةً تُساعد على نقل الكلوريد والماء عبر سطح خلايا مجرى الهواء.

عندما لا تعمل هذه القناة بشكل صحيح، يصبح المخاط في الرئتين كثيفًا ولزجًا، مما يؤدي إلى احتباس البكتيريا والإصابة بعدوى مزمنة وتلف تدريجي في الرئتين.

على الرغم من أن الأدوية الفعالة للغاية والمعروفة باسم معدلات CFTR قد غيرت رعاية العديد من الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي، إلا أن حوالي 10٪ من المرضى ينتجون القليل من بروتين CFTR أو لا ينتجونه على الإطلاق، مما لا يترك شيئًا لتلك الأدوية لتعمل عليه.

"بالنسبة لهؤلاء المرضى، لا يمثل العلاج الجيني مجرد تحسن، بل هو الخيار الوحيد المتاح"، هذا ما قالته الدكتورة بريجيت جومبرتس، المؤلفة المشاركة في الدراسة.

وأضافت: "يجب منح الخلية القدرة على إنتاج البروتين في المقام الأول".

طريقة جديدة لإيصال جين كامل

نظراً لوجود أكثر من 1700 طفرة مختلفة في جين CFTR يمكن أن تسبب التليف الكيسي، فقد سعى الفريق إلى تطوير نهج عالمي يمكنه تصحيح أي من هذه الأخطاء في تعديل واحد بدلاً من تصحيحها بشكل فردي.

تعتمد معظم العلاجات الجينية التجريبية على النواقل الفيروسية لإيصال المادة الوراثية إلى الخلايا.

ورغم فعاليتها، إلا أن الطرق الفيروسية قد تكون مكلفة في التصنيع، ومحدودة في كمية المادة الوراثية التي يمكنها حملها، ويصعب إعطاؤها أكثر من مرة لأن الجهاز المناعي قادر على التعرف عليها ومقاومتها.

في هذه الدراسة، استخدم فريق جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس جسيمات نانوية دهنية كنظام توصيل غير فيروسي.

صُممت هذه الجسيمات لنقل ثلاثة مكونات لتعديل الجينات في آن واحد: آلية كريسبر لقطع الحمض النووي في موقع دقيق، وجزيئات توجيهية لاستهداف الموقع الجينومي الصحيح، وقالب الحمض النووي الذي يشفر نسخة كاملة ووظيفية من جين CFTR.

"إنّ تجميع كل ذلك في جسيم واحد، وخاصة جين كبير مثل CFTR، أمر لم يسبق له مثيل"، هذا ما قالته روث فولي، المؤلفة الأولى للدراسة.

وأضافت: "إذا تمكنّا من حلّ مشكلة "الجين الكبير"، فإنّ ذلك يفتح الباب أمام العديد من الأمراض الأخرى أيضاً".

اختبر الباحثون النظام على خلايا مجرى الهواء البشري المزروعة مخبرياً والتي تحمل طفرة شديدة في التليف الكيسي لا تستجيب للأدوية الحالية.

وقد نجحت الجسيمات النانوية في إيصال جين CFTR سليم إلى حوالي 3-4% من الخلايا.

على الرغم من تلك النسبة الصغيرة نسبياً من الخلايا المصححة، إلا أن العلاج أعاد ما بين 88% و100% من وظيفة قناة CFTR الطبيعية عبر مجموعة الخلايا.

يقول الباحثون إن قوة هذا التعافي لا تعكس فقط مكان إدخال الجين، بل أيضاً كيفية هندسته.

فقد صُمم جين CFTR البديل لزيادة إنتاج البروتين إلى أقصى حد بمجرد دخوله الخلية، مما يُمكّن حتى عدد قليل من الخلايا المُعدّلة من إحداث تأثير كبير.

تم تطوير تصميم الجينات هذا - المعروف باسم تحسين الكودون - من قبل المتعاونين في مختبر الدكتور دونالد كون في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ويعمل على تعزيز إنتاج بروتين CFTR دون تغيير البروتين نفسه.

نحو علاجات دائمة

بخلاف الأساليب التي توصل الحمض النووي الريبوزي الرسول - والتي يجب إعادة إعطائها بشكل متكرر - فإن الاستراتيجية الجديدة تقوم بإدخال الجين المصحح مباشرة في الجينوم، مما قد يسمح للخلايا وذريتها بمواصلة إنتاج CFTR الوظيفي بمرور الوقت.

لكن لتحقيق فائدة طويلة الأمد، يجب أن تصل عملية تعديل الجينات في النهاية إلى الخلايا الجذعية في مجرى الهواء ، والتي تقع في عمق البطانة الواقية للرئة وتعمل على تجديد مجرى الهواء طوال حياة الشخص.

قال جومبرتس، وهو أيضاً أستاذ طب الأطفال وأمراض الرئة في كلية ديفيد جيفن للطب بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس: "هذه الخلايا الجذعية طويلة الأمد وتجدد مجرى الهواء باستمرار. إذا تمكنت من تصحيحها، فمن الممكن نظرياً الحصول على مصدر دائم للخلايا السليمة".

لا يزال الوصول إلى تلك الخلايا أحد أكبر التحديات التي تواجهنا. فالمجرى التنفسي مصمم لمنع دخول الجزيئات الغريبة، وفي المرضى المصابين بالتليف الكيسي، يشكل المخاط الكثيف حاجزًا إضافيًا.

نظراً لأن الجسيمات النانوية الدهنية معيارية ولا تعتمد على المكونات الفيروسية، فإن هذا النهج يمكن أن يكون أكثر مرونة وقابلية للتوسع وربما أقل تكلفة من العلاجات الجينية التقليدية.

قال فولي: "هذا النوع من المنصات يمنحك مجالاً للتكرار والتطوير. إذا كنت بحاجة إلى إعادة تحديد الجرعة أو تعديل الحمولة لمرض مختلف، فلن تبدأ من الصفر".

ويقول الباحثون إنه بالإضافة إلى التليف الكيسي، يمكن تطبيق هذه الاستراتيجية على أمراض الرئة الوراثية الأخرى - وربما على حالات في أنسجة أخرى - التي تسببها جينات كبيرة ذات طفرات محتملة عديدة.

وقال جومبرتس: "بالنسبة للمرضى الذين لا تتوفر لديهم حاليًا علاجات فعالة، يمثل هذا النوع من العمل الأمل - ليس لأنه سيكون جاهزًا غدًا، ولكن لأنه يُظهر طريقًا للمضي قدمًا".