كيف تنظم قنوات إشارات الكالسيوم الالتهاب العصبي والتحفيز؟

كشف علماء عن كيفية تنظيم قنوات إشارات الكالسيوم في الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي الخلايا المناعية الرئيسية في الدماغ، للالتهاب العصبي، ودورها في تعزيز ظهور السلوكيات المرتبطة باضطرابات المزاج.

وتشير نتائج دراسة حديثة نُشرت في مجلة ساينس سيغنالينغ، إلى أن تثبيط قنوات الكالسيوم Orai1 في الخلايا الدبقية الصغيرة قد يُعدّل الالتهاب العصبي المزمن، وربما يُمثّل هدفًا علاجيًا محتملاً لعلاج اضطرابات الدماغ، بما في ذلك الاكتئاب والأمراض التنكسية العصبية الأخرى، وفقًا لما ذكره الدكتور مورالي براكريا، أستاذ علم الأدوية في جامعة ماغيرشتات والمؤلف الرئيسي للدراسة.

وقال: "قد يفتح هذا بعض الاحتمالات المثيرة للاهتمام للتدخلات العلاجية للسلوكيات الشبيهة بالاكتئاب أو التغيرات غير المتكيفة في السلوكيات التحفيزية في المستقبل حيث من المعروف أن الخلايا الدبقية الصغيرة تلعب دورًا مهمًا حقًا".

الخلايا الدبقية الصغيرة

تُعدّ الخلايا الدبقية الصغيرة الخلايا المناعية الأساسية في الدماغ، وهي المسؤولة عن الاستجابة للإصابات والأمراض، حيث تنتقل بين حالتي التوازن والاستجابة الخلوية لتنظيم الالتهاب.

ومع ذلك، لا تزال الآليات الكامنة وراء مرونة الخلايا الدبقية الصغيرة، والتي تُحفّز هذه التحولات في حالة الخلية، والتي تُحدّد ما إذا كانت الخلايا الدبقية الصغيرة تُعزّز الالتهاب أو تُخفّفه في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي، غير واضحة.

في الدراسة الحالية، سعى فريق براكريا إلى بحث دور إشارات الكالسيوم (Ca2 + ) في تنظيم تحولات حالة خلايا الدبق الصغير وإشارات الالتهاب العصبي.

وكان فريق براكريا قد اكتشف سابقًا أن إشارات الكالسيوم (Ca2 +) التي تتوسطها بروتينات Orai1 تلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم العمليات الخلوية في جميع أنحاء الجسم، بما في ذلك التعبير الجيني ، والاستجابات المناعية، والبلعمة، أو إزالة الحطام خارج الخلوي.

أساليب الدراسة والاكتشافات الرئيسية

استخدم العلماء مزيجًا من تقنيات علم النسخ وعلم الأيض والتحليل الوظيفي في الجسم الحي لدراسة الخلايا الدبقية الصغيرة في نماذج الفئران المصابة بالتهاب الجهاز العصبي المركزي.

باستخدام هذه التقنيات، اكتشفوا أن تحولات حالة الخلايا الدبقية الصغيرة مدعومة بقنوات Orai1 Ca 2+ ، وأن هذه القنوات تتحكم في التعبير عن الجينات المؤيدة للالتهابات المرتبطة بالمناعة والالتهاب واستقلاب الخلايا.

في الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين Orai1، وجد الباحثون أن الخلايا الدبقية الصغيرة التي تعاني من نقص Orai1 غير قادرة على التحول إلى حالة تفاعلية التهابية. وبدلًا من ذلك، أنتجت هذه الخلايا الدبقية الصغيرة كميات متزايدة من الوسائط العصبية الواقية والمضادة للالتهابات، بما في ذلك بروتين BDNF، الذي يدعم بقاء الخلايا العصبية ونموها.

"يبدو أنه مسار متصل بشكل مركزي بالتعبير الجيني للسيتوكينات الالتهابية ويحدث من خلال تنظيم نسخ الجينات"، كما قال براكريا.

التأثير السلوكي والوعد العلاجي

باستخدام الأساليب الجينية، وجد العلماء أيضًا أن حذف Orai1 في الخلايا الدبقية الصغيرة في الفئران أضعف التفاعل في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية (نوع من الخلايا الدبقية) وقلل من إنتاج السيتوكينات الالتهابية في الحصين، وتحديدًا IL-1 بيتا وIL-6.

في التحليلات السلوكية اللاحقة للفئران المعدلة وراثيًا Orai1، وجد العلماء أن الفئران لم تظهر تغييرات في السلوكيات التحفيزية، وتحديدًا أظهرت ضعفًا في سلوكيات البحث عن المكافأة وتجنبها.

"عندما نعطل التعبير عن جين Orai1، لا تقتصر المشكلة على تثبيط المسارات الالتهابية فحسب، بل إن الحالة الخلوية للخلايا الدبقية الصغيرة تتغير إلى نمط ظاهري مضاد للالتهاب، حيث تفرز الآن جزيئات وتعبر عن جينات تعزز بقاء الخلايا العصبية. هذا ليس شيئًا توقعناه"، كما قال براكريا.

تؤكد النتائج أن قنوات Orai1 هي منظمات رئيسية لانتقالات حالة الخلايا الدبقية الصغيرة، وتشير إلى أن Orai1 قد يكون هدفًا علاجيًا محتملاً لاضطرابات الدماغ التي تتميز بتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والالتهاب العصبي المزمن، مثل الاكتئاب والأمراض التنكسية العصبية والألم المزمن.

وقالت كايتلين ديمولينير، المؤلفة الرئيسية للدراسة: "وجدنا أن فقدان بروتين Orai1 لا يقتصر على تثبيط الاستجابة الالتهابية فحسب، بل يعزز أيضًا إنتاج عوامل التغذية العصبية والوسائط المضادة للالتهاب، إن التحولات المتزامنة في الوسائط الالتهابية والمستقلبات الرئيسية توسع فهمنا لدور Orai1 في تنظيم استجابات الخلايا الدبقية الصغيرة للالتهاب".