كيف تُحبط أورام البنكرياس الموت الناجم عن الحديد؟

غالبًا ما تكون الأورام الناجمة عن طفرات KRAS المسببة للسرطان عرضةً لظاهرة موت الخلايا الحديدي، وهي نوع من موت الخلايا يمكن استغلاله في علاج السرطان.

ونظرًا لأن أكثر من 95% من سرطانات غدية القنوات البنكرياسية (PDACs) تحمل هذه الطفرات، فقد يتوقع المرء أن تكون هذه الأورام عرضةً لها بنفس القدر.

ومع ذلك، وتماشيًا مع صعوبة علاج سرطان غدية القنوات البنكرياسية المعروفة، فإن أورامه لا تُظهر أي ضعف من هذا القبيل. وقد ظل سبب ذلك لغزًا محيرًا.

يشرح باحثون بقيادة تشي فان دانغ، وميمون هوبي، في مجلة "موليكولار سيل"، الآليات التي تتضافر من خلالها جوانب بارزة من بيولوجيا سرطان البنكرياس الغدي لمواجهة موت الخلايا الحديدي.

وتشير نتائجهم إلى استراتيجيات جديدة لعلاج سرطان البنكرياس المتقدم، الذي يبلغ متوسط ​​العمر المتوقع فيه أقل من عام واحد بعد التشخيص، حتى مع العلاج.

"تكشف نتائجنا أن سمتين أساسيتين للبيئة الدقيقة لورم البنكرياس - وهما تركيبة المستقلبات في السائل المحيط بخلايا سرطان البنكرياس الغدي ونقص الأكسجين الحاد، أو نقص التأكسج - تتضافران لتحفيز مقاومة موت الخلايا الحديدي"، كما قال هوبي.

وأضاف: "لقد حددنا عامل نقص التأكسج القابل للحث 2 (HIF-2)، وهو مستشعر خلوي لنقص الأكسجين نشط للغاية في خلايا سرطان البنكرياس الغدي، كوسيط حاسم لهذا التأثير، وشرحنا بالتفصيل الآليات التي يحفزها في خلايا سرطان البنكرياس الغدي لكبح موت الخلايا الحديدي".

موت الخلايا الحديدي في الخلايا السرطانية

يؤدي موت الخلايا الحديدي، الناتج عن أكسدة سريعة ومتزايدة لجزيئات الدهون المكونة لأغشية الخلايا بفعل الحديد، إلى تفكك الغشاء وموت الخلية.

ولمنع هذا التفاعل المتسلسل، تعتمد الخلايا على جزيء يُعرف باسم الجلوتاثيون، وهو مضاد للأكسدة يستخدمه إنزيم يُسمى GPX4 لتحويل الدهون المؤكسدة إلى جزيئات أقل ضررًا.

وقد وُجد أن مركبين يحفزان موت الخلايا الحديدي في الخلايا التي تحمل طفرات KRAS - وهما الإيراستين وRSL-3 - يعملان، على التوالي، على منع استيراد الجزيئات التي يُصنع منها الجلوتاثيون أو تثبيط نشاط GPX4.

تُحاط أورام البنكرياس بغلاف ليفي كثيف يكاد يكون منيعًا ، وتحتوي على عدد أقل بكثير من الأوعية الدموية مقارنةً بمعظم أنواع الأورام الأخرى، وهما سمتان من بين العديد من الخصائص التي تُسهم في مقاومتها الشديدة للعلاج.

كما أن قلة التروية الدموية تُؤدي إلى نقص الأكسجين في البيئة الدقيقة للورم.

وللتكيف مع هذا النقص، تُعبّر خلايا سرطان البنكرياس الغدي عن مستويات عالية من عامل HIF-2، الذي تتمثل وظيفته الأساسية في إدارة برنامج شامل للتعبير الجيني، والذي من خلاله تتكيف الخلايا مع نقص الأكسجين (نقص التأكسج).

مقاومة غير متوقعة

نظراً لأن المستويات العالية من HIF-2 معروفة بجعل خلايا سرطان الكلى عرضةً للمركبات التي تحفز موت الخلايا الحديدي، فقد افترض هوبي ودانغ وزملاؤهما أن خلايا سرطان البنكرياس الغدي ناقصة الأكسجين قد تكون عرضةً للخطر بنفس القدر.

ولكن، ولدهشتهم، كشفت تجارب زراعة الخلايا باستخدام RSL-3 أن العكس هو الصحيح.

لاستكشاف هذا التأثير في ظروف تحاكي بيئة الورم البنكرياسي بشكل أفضل، حصل الباحثون من مختبر أليكس موير في جامعة لودفيج بشيكاغو على وسط زراعة خلايا يحاكي السائل الخلالي الموجود بين خلايا سرطان البنكرياس الغدي في الأورام.

ثم درسوا كيفية استجابة الخلايا ناقصة الأكسجين في هذا الوسط لجرعات عالية من الإيراستين.

"كانت النتيجة أكثر إثارة للدهشة عندما تمت زراعة الخلايا ناقصة الأكسجين في هذا الوسط"، كما قال هوبي.

وأضاف: "إن الجمع بين نقص الأكسجين والتركيب الغذائي لسائل PDAC الخلالي قد حمى خلايا PDAC بشكل شبه كامل من موت الخلايا الحديدي".

أظهر الباحثون أن عامل HIF-2 يُنسق تحفيز العديد من التدابير المضادة للموت الخلوي الحديدي في خلايا سرطان البنكرياس الغدي.

أولًا، يُعزز مستويات الجلوتاثيون عن طريق زيادة التعبير عن البروتين الناقل الذي يُدخل طليعة الجزيء إلى الخلايا، وعن الإنزيمات التي تُساعد في تحويلها إلى جلوتاثيون.

ثانيًا، يُحفز نشاط HIF-2 عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا - وهي عملية التحلل الانتقائي وإزالة الميتوكوندريا - ويُقلل من إنتاج الميتوكوندريا لأنواع الأكسجين التفاعلية، مما يُحد من بيروكسدة الدهون التي تُحفز الموت الخلوي الحديدي.

قال دانغ: "تُبرز نتائجنا مدى تأثير البيئة الدقيقة للورم على قابلية الخلايا السرطانية للموت. وهي تُفسر سبب مقاومة سرطان البنكرياس الغدي لعملية موت الخلايا الحديدي، وتُشير إلى أن استهداف مسارات كيميائية حيوية محددة داخل الخلايا يتم تنشيطها بواسطة HIF-2 قد يُحسّس أورام البنكرياس للعلاجات التي تعتمد على موت الخلايا الحديدي".

ويشير الباحثون أيضاً إلى أن نتائجهم تؤكد أهمية دراسة الخلايا السرطانية في سياق بيئتها الأيضية.