هدف دوائي محتمل للوقاية من تطور عيوب الأوعية الدموية الخطيرة في الدماغ

حدد باحثون بروتين مستقبلات سطح الخلية المسمى TIE2 باعتباره الحلقة المفقودة بين مسارين رئيسيين للإشارات يقودان نمو تشوهات الأوعية الدموية المعروفة باسم التشوهات الكهفية الدماغية (CCMs).

تشير الدراسة، التي نُشرت في مجلة الطب التجريبي ( JEM )، إلى أنه يمكن استخدام الأدوية التي تستهدف TIE2 لمنع تكوين CCMs، والتي إذا تُركت دون علاج، يمكن أن تسبب نزيفًا في الدماغ وسكتات دماغية ونوبات.

التشوهات الكهفية الدماغية

التشوهات الكهفية الدماغية هي آفات وعائية على شكل ثمرة التوت تنشأ في أوردة وأوردة الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى هشاشة الأوعية الدموية وضعف جدرانها.

عادةً ما تنتج هذه التشوهات عن طفرات في أحد ثلاثة جينات. يمكن أن تكون هذه الطفرات وراثية داخل العائلات، ولكنها قد تحدث أيضًا بشكل تلقائي: قد تحدث التشوهات الكهفية الدماغية لدى شخص واحد من بين كل 200 شخص.

بمجرد اكتشافها، فإن الطريقة الوحيدة لإزالة التشوهات الكهفية الدماغية هي عن طريق الاستئصال الجراحي، ولكن في كثير من الحالات، قد يجعل موقعها داخل الدماغ من المستحيل إجراء عملية جراحية لها.

تؤدي الطفرات المسببة لـ CCM إلى فرط تنشيط مسار الإشارات، والذي يسمى مسار MEKK2-KLF2/4، في الخلايا البطانية التي تبطن جدران الأوعية الدموية.

أظهرت دراسات حديثة أن هذا التنشيط المفرط يحفز مسار إشارات ثانٍ يتضمن إنزيم فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز (PI3K). يمكن للأدوية التي تثبط مسار PI3K أن تمنع تكوّن التشوهات الكهفية الدماغية (CCMs) في الفئران.

لكن نظرًا للأهمية الحيوية لمسار PI3K في العديد من أنسجة الجسم، فإن لهذه الأدوية آثارًا جانبية خطيرة لدى البشر، وقد لا يتحملها الجسم جيدًا خلال العلاج طويل الأمد للتشوهات الكهفية الدماغية.

يقول مارك إل. كان، المؤلف الرئيسي لدراسة JEM الجديدة: "إن تحديد كيفية قيام الخلايا البطانية بتعزيز إشارات PI3K في اتجاه مجرى مسار MEKK3-KLF2/4 يمكن أن يحدد استراتيجية علاجية أكثر تحديدًا للأوعية الدموية من أجل القمع المزمن لنمو CCM".

وأضاف أنه "مع ذلك، فإن الآلية الجزيئية التي من خلالها تزيد وظيفة MEKK3-KLF2/4 المعززة من إشارات PI3K لا تزال غير واضحة".

في الدراسة الجديدة، يكشف كان وزملاؤه أن مساري الإشارة هذين مرتبطان بواسطة TIE2، وهو بروتين مستقبل على سطح الخلايا البطانية ينظم نمو الأوعية الدموية.

وجد الباحثون أن نشاط بروتين TIE2 يزداد في الخلايا البطانية المحيطة بخلايا عضلة القلب البشرية والفأرية.

ترتفع مستويات بروتين TIE2 استجابةً لزيادة إشارات MEKK3-KLF2/4، مما يؤدي بدوره إلى زيادة تنشيط مسار PI3K.

والأهم من ذلك، وجد خان وزملاؤه أن تثبيط TIE2 بواسطة دواء صغير متاح عن طريق الفم يسمى ريباستينيب منع تطور CCMs جديدة في الفئران.

يقول خان: "تحدد نتائجنا TIE2 كحلقة وصل حاسمة بين مسارات إشارات MEKK3-KLF2/4 و PI3K، وتشير إلى أن الحصار الدوائي لـTIE2 قد يوفر نهجًا يركز على الخلايا البطانية للقمع المزمن لمرض CCM مع آثار جانبية أقل من تثبيط مسار PI3K الجهازي".