شد الحبل الجينومي.. هل يعزز علاج السرطان؟

بعض المرضى الذين يعانون من متلازمات خلل التنسج النقوي، مثل سرطان الدم النخاعي الحاد، يستفيدون من دواء العلاج الكيميائي المسمى ديسيتابين الذي يعوق نمو السرطان.

لكن العديد من الأدوية الأخرى تقاوم تأثيرات الديكاتيبين أو تصبح مقاومة بمرور الوقت.

شد الحبل الجينومي

وبحسب ما نُشر في موقع ميديكال إكسبريس، اكتشف باحثو معهد ويلموت للسرطان «شد الحبل الجينومي» في الدراسات على الحيوانات التي يمكن أن تؤثر على مدى استجابة بعض المرضى، أو بعض أنواع السرطان، للديسيتابين.

وفي دراسة نشرت في مجلة Development، وجد الباحثون أن الديسيتابين يتسبب في انخراط مناطق مختلفة من الحمض النووي في لعبة شد الحبل من أجل منشط الجينات، المسمى H2A.Z.

إذا كان هناك القليل جدا من هذا المنشط الجيني، فإن التعبير الجيني يتوقف عن العمل، مما يتسبب في موت الخلايا.

ومع ذلك، فإن العديد من أنواع السرطان تحتوي على مستويات عالية جدا من H2A.Z، مما قد يساعدها في التغلب على لعبة شد الحبل التي يسببها الديسيتابين، مما يسمح للسرطان بالنمو.

وقال باتريك ميرفي، أستاذ مساعد في علم الوراثة الطبية الحيوية وعلم الأحياء في جامعة روتشستر: «قبل عامين، نشرنا بحثًا حددنا فيه أنواعًا فرعية مختلفة من سرطان الثدي بناءً على كمية H2A.Z في الأورام».

وأضاف: «إذا ثبتت النتائج التي توصلنا إليها لدى البشر، فقد نكون قادرين على تصنيف المرضى بناءً على كمية H2A.Z الموجودة في ورمهم، ومن ثم تحديد ما إذا كان هذا العلاج سيكون أكثر أو أقل فعالية أم لا، لذلك يمكن أن يكون في نهاية المطاف تستخدم جنبا إلى جنب مع تشخيص الطب الشخصي».

H2A.Z هو هيستون، وهو فئة من البروتينات التي يلتف حولها الحمض النووي.

تقوم أنواع مختلفة من الهستونات بتخزين الحمض النووي بشكل أكثر إحكامًا، مما يحافظ عليه محميًا، أو غير محكم، مما يسمح بقراءة الحمض النووي وتحويله إلى بروتينات تقوم بالوظائف العديدة للخلية.

يربط H2A.Z الحمض النووي بشكل غير محكم، مما يساعد على تشغيل الجينات القريبة.

لفترة طويلة، كان يُعتقد أنه يرتبط فقط بمناطق الحمض النووي التي تحتوي على رمز البروتينات، ومع ذلك، اكتشف ميرفي، وزميل ما بعد الدكتوراة، فانجو مينج، أن H2A.Z يرتبط أيضًا بـ«الحمض النووي غير المرغوب فيه» غير المشفر في أسماك الزرد.

وقال مورفي: «كان ذلك عندما بدأنا نتساءل لأول مرة، ربما لا يفعل ما نعتقد أنه يفعله، أو ربما يفعل شيئًا إضافيا، لقد اعتقدنا دائمًا أن H2A.Z هو العامل الذي ينتقل إلى الجينات ويساعد في تشغيلها، لذلك عندما بدأنا نراه في أماكن مختلفة، بدأنا في طرح المزيد من الأسئلة».

أشارت الأبحاث التي يعود تاريخها إلى أوائل عام 2000 إلى وجود صلة غامضة بين H2A.Z وديسيتابين.

وتظهر الدراسات الحديثة أيضًا أن الديسيتابين يمكنه تشغيل أجزاء من «الحمض النووي غير المرغوب فيه» غير المشفر، لكن هذه الدراسات لم تصل إلى حد شرح كيفية حدوث ذلك بالضبط.

العلاقة بين الديسيتابين وH2A.Z

اختبر ميرفي ومنج العلاقة بين الديسيتابين وH2A.Z باستخدام أجنة الزرد.

أدى علاج الأجنة بالديسيتابين إلى سحب H2A.Z نحو المناطق غير المشفرة من الحمض النووي، مما أدى إلى إعادة تنشيطها، وبعيدًا عن الحمض النووي المشفر، الذي أدى إلى تقليص التعبير الجيني، وقتل الخلايا، وتوقف نمو الأجنة.

في الأجنة التي أظهرت مستويات عالية من H2A.Z، التي تحاكي بعض أنواع السرطان، كان هناك ما يكفي من H2A.Z للارتباط في كل من المناطق المشفرة وغير المشفرة، وكان التعبير الجيني وتطور الجنين طبيعيين.

ولوحظ التأثير نفسه مع مادة كيميائية سامة تسمى TDCIPP، والتي تستخدم على نطاق واسع في مثبطات اللهب والمبيدات الحشرية، وتم العثور عليها في البول البشري وحليب الثدي.

تسبب السم في تحول H2A.Z من مناطق الحمض النووي المشفرة إلى مناطق الحمض النووي غير المشفرة، مما أدى إلى تقليل التعبير الجيني وتعطيل نمو الجنين.

لكن الأجنة التي أفرطت في التعبير عن H2A.Z كانت قادرة على التغلب على لعبة شد الحبل وكانت محمية من الآثار السلبية للسموم.

وقال مورفي: «إن هذه الضغوطات الخارجية - ديسيتابين وTDCIPP - تختطف الجوانب الأساسية للآلات الخلوية لتسبب موت الخلايا».

وأضاف: «تحدد دراستنا نقاط الضعف الحرجة التي يمكن الاستفادة منها لتحسين علاجات السرطان في المستقبل».

ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتأكد من أن هذه الآلية تحدث أيضًا عند البشر ومعرفة كيف تكون تسلسلات الحمض النووي غير المرغوب فيه قادرة على اختطاف H2A.Z.

وكخطوة أولى في هذا الاتجاه، سيقوم ميرفي ومينج قريبًا بدراسة هذه الآلية في الخلايا الجذعية الجنينية للفئران، مما سيؤدي إلى القفز إلى الثدييات.