كيف يحدد بروتين الغشاء استجابة حمض الريتينويك الشامل في سرطان القولون والمستقيم؟

كشف باحثون أن بروتين الغشاء الشبيه بـ CAR (CLMP) هو مثبط للورم ويحدد استجابة حمض الريتينويك المتحول بالكامل في سرطان القولون والمستقيم (CRC).

نُشرت الدراسة التي قادها البروفيسور بو بنج تشنج، من معهد الفيزياء الحيوية التابع للأكاديمية الصينية للعلوم في مجلة Developmental Cell.

يتم التعبير عن CLMP بشكل مفرط في الأمعاء.

في متلازمة الأمعاء القصيرة الخلقية (CSBS)، يتم ملاحظة طفرات CLMP في الأمعاء، مما يشير إلى أن CLMP يلعب دورًا حاسمًا في تطور الأمعاء.

ومع ذلك، فإن وظيفتها في اتفاقية حقوق الطفل لا تزال مجهولة.

حمض الريتينويك وعلاج سرطان الدم

أظهر حمض الريتينويك المتحول (ATRA)، وهو المستقلب البيولوجي النشط الرئيسي لفيتامين أ، تأثيرًا كبيرًا في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النقوي الحاد، كما خضع أيضًا لعدد متزايد من التجارب السريرية ضد أنواع مختلفة من السرطان.

ومع ذلك، فإن تأثير ATRA مثير للجدل في CRC، حيث أن بعض CRC يستجيب لـ ATRA، والبعض الآخر لا يستجيب، ولم يتم توضيح الآلية التي تنظم استجابة ATRA على CRC.

وقام الباحثون بتحليل تعبير CLMP في أنسجة CRC في قاعدة بيانات أطلس جينوم السرطان (TCGA).

وأظهرت النتائج أن CLMP تم ضبطه في اتفاقية حقوق الطفل وارتبط بتقدم اتفاقية حقوق الطفل، ثم قاموا بتوليد فئران معطلة مشروطة CLMP في الخلايا الظهارية المعوية.

يؤدي فقدان CLMP إلى تعزيز التسرطن المعوي في كل من كبريتات الصوديوم azoxymethane / dextran (AOM / DSS) ونماذج الماوس Apc Min / +.

للكشف عن الآلية الجزيئية لكيفية تنظيم CLMP لتكوين الأورام ونمو CRC، قام الباحثون بفحص البروتينات التي تتفاعل مع CLMP عن طريق الهطول المناعي المشترك وقياس الطيف الكتلي.

تفاعل CLMP مع β-catenin، وتجنيد β-catenin في غشاء الخلية وقمع إشارات Wnt/β-catenin.

تم العثور على Cytochrome P450 hydroxylase A1 (CYP26A1) مستهدفًا بواسطة مسار Wnt / β-catenin ويتم تنظيمه بشكل كبير في أورام CLMP الفارغة.

CYP26A1 هو الإنزيم الرئيسي الذي يحلل حمض الريتينويك إلى ريتينويد أقل نشاطًا حيويًا.

الجدير بالذكر أن الخلايا أصبحت حساسة لـ ATRA عندما تم تدمير CYP26A1، مما يدل على أن CYP26A1 كان مطلوبًا لتكاثر الخلايا بوساطة CLMP.

علاوة على ذلك، يرتبط تعبير CLMP سلبًا بتعبير cat-catenin وCYP26A1 النووي في عينات CRC السريرية.

أدى الجمع بين مثبط ATRA وCYP26A1 إلى قمع ورم CRC والنمو بوساطة CLMP في Apc Min / + وAOM / DSS ونماذج فأرة CRC المثلية.