الكشف عن نقطة ضعف محتملة لـ فيروس زيكا.. ما التفاصيل؟

تحتوي الفيروسات على مادة وراثية محدودة، وعدد قليل من البروتينات، لذا يجب أن تعمل جميع الأجزاء بجهد أكبر.

ويعتبر فيروس زيكا مثال عظيم، إذ ينتج الفيروس 10 بروتينات فقط، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.

ثغرة علاجية

الآن، في دراسة نشرت في مجلة PLOS Pathogens، أظهر الباحثون في Sanford Burnham Prebys كيف يفعل الفيروس الكثير مع القليل جدا وربما حددوا ثغرة علاجية.

في الدراسة، أظهر فريق البحث أن إنزيم زيكا - NS2B-NS3 - هو أداة متعددة الأغراض ذات وظيفتين أساسيتين: تفتيت البروتينات (البروتياز) وتقسيم الحمض النووي الريبوزي المزدوج الخاص به إلى خيوط مفردة (الهليكاز).

وقال أليكسي تيرسكيخ، أستاذ مشارك في سانفورد بورنهام بريبيس، وكبير مؤلفي الورقة: «لقد وجدنا أن التغيرات المعقدة في إنزيم زيكا تعمل بناءً على كيفية تشكيلها».

وأضاف: «عندما يكون في الشكل المغلق، فإنه يعمل كإنزيم بروتياز كلاسيكي، لكنه يتنقل بعد ذلك بين التشكل المفتوح والمفتوح للغاية، مما يسمح له بالاستيلاء على خيط واحد من الحمض النووي الريبوزي (RNA) ثم إطلاقه، وهذه الوظائف ضرورية لتكاثر الفيروس».

فيروس زيكا

زيكا هو فيروس RNA وهو جزء من عائلة من مسببات الأمراض القاتلة تسمى الفيروسات المصفرة، والتي تشمل غرب النيل وحمى الضنك والحمى الصفراء والتهاب الدماغ الياباني وغيرها.

ينتقل فيروس زيكا عن طريق البعوض ويصيب خلايا الرحم والمشيمة (من بين أنواع الخلايا الأخرى)، مما يجعله خطيرًا بشكل خاص على النساء الحوامل.

بمجرد دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة، يقوم بإعادة هندستها لإنتاج المزيد من فيروس زيكا.

إن فهم فيروس زيكا على المستوى الجزيئي يمكن أن يكون له مردود هائل: هدف علاجي، إذ سيكون من الصعب إنشاء أدوية آمنة تستهدف مجالات الإنزيم اللازم لوظائف الإنزيم البروتيني أو الهليكاز، حيث تحتوي الخلايا البشرية على العديد من الجزيئات المماثلة.

ومع ذلك، فإن الدواء الذي يمنع التغيرات الشكلية لفيروس زيكا يمكن أن يكون فعالا.

إذا لم يتمكن المجمع من تغيير شكله، فلن يتمكن من أداء وظائفه الحاسمة، ولن يتم إنتاج جزيئات زيكا جديدة.

آلة فعالة

عرف الباحثون منذ فترة طويلة أن الإنزيم الأساسي لفيروس زيكا يتكون من وحدتين: NS2B-NS3pro وNS3hel.

ينفذ NS2B-NS3pro وظائف الأنزيم البروتيني، حيث يقوم بتقطيع الببتيدات الطويلة إلى بروتينات زيكا.

ومع ذلك، فإن قدرة NS2B-NS3pro على ربط الحمض النووي الريبي المفرد الذي تقطعت به السبل والمساعدة في فصل الحمض النووي الريبي المزدوج تقطعت بهم السبل أثناء تكاثر الفيروس لم يتم اكتشافها إلا مؤخرًا.

في هذه الدراسة، اعتمد الباحثون على الهياكل البلورية الحديثة واستخدموا الكيمياء الحيوية البروتينية، والاستقطاب الفلوري، والنمذجة الحاسوبية لتشريح دورة حياة NS2B-NS3pro.

يتم توصيل NS3pro بـ NS3hel (الهليكاز) بواسطة رابط حمض أميني قصير ويصبح نشطًا عندما يكون المركب في شكله المغلق، مثل الأكورديون المغلق.

يحدث ربط الحمض النووي الريبي (RNA) عندما يكون المعقد مفتوحًا، في حين يجب أن ينتقل المعقد عبر التشكل الفائق الانفتاح لتحرير الحمض النووي الريبي (RNA).

هذه التغييرات التوافقية مدفوعة بديناميكيات نشاط NS3hel، والتي تعمل على توسيع الرابط وفي النهاية تسحب NS3pro لتحرير الحمض النووي الريبي (RNA)، ويتم تثبيت NS3pro داخل الشبكة الإندوبلازمية للخلية المضيفة ( ER)، وهي عضية رئيسية تساعد على توجيه البروتينات الخلوية إلى وجهاتها المناسبة، عبر NS2B، وأثناء وجوده في التشكل المغلق، يقوم بتقطيع ببتيد زيكا، مما يساعد على توليد جميع البروتينات الفيروسية.

على الجانب الآخر من الرابط، يفصل NS3hel الحمض النووي الريبي المزدوج لـ Zika ويسلم خيطًا بسهولة إلى NS3pro، الذي يحتوي على شوكات موجبة الشحنة للإمساك بالحمض النووي الريبي (RNA) سالب الشحنة.

يقول تيرسكيخ: «هناك أخدود جميل جدًا من الشحنات الموجبة، لذلك، يتبع الحمض النووي الريبوزي (RNA) هذا الأخدود بشكل طبيعي، ثم ينتقل المعقد إلى الشكل المغلق ويطلق الحمض النووي الريبي (RNA) 175.

عندما يتقدم NS3hel للأمام ليلتقط الحمض النووي الريبوزي المزدوج، فإنه يسحب المجمع معه؛ ومع ذلك، نظرًا لأن NS3pro مثبت في غشاء ER، ولا يمكن للرابط أن يمتد إلا بعيدًا، فإن المركب يستقر في التشكل الفائق الانفتاح ويطلق الحمض النووي الريبي (RNA)، ثم يسترخي المجمع مرة أخرى إلى التشكل المفتوح، ويكون جاهزًا لدورة جديدة.

وفي الوقت نفسه، عندما يكتشف NS3pro وجود بولي ببتيد فيروسي لقطعه، فإنه يجبر المركب على التحول إلى الشكل المغلق، ليصبح بروتياز.

يطلق الباحثون على هذه العملية اسم «الدودة العكسية»، لأن الاستيلاء على الحمض النووي الريبوزي المفرد وإطلاقه يشبه حركات الدودة، ولكن إلى الخلف، مع تراجع الفكين (البروتياز) إلى الخلف.

بالإضافة إلى توفير هدف علاجي محتمل لفيروس زيكا، يمكن تطبيق هذا الفهم التفصيلي على الفيروسات المصفرة الأخرى، التي تشترك في الآلات الجزيئية المماثلة.

يقول تيرسكيخ: «تم العثور على إصدارات من مجمع NS2B-NS3pro في جميع أنحاء الفيروسات المصفرة، ومن المحتمل أن يشكل فئة جديدة تمامًا من الأدوية المستهدفة لفيروسات متعددة».