الطفرات الجينية الموضعية.. هل تعد علامة حيوية لمجموعة من السرطانات؟

توصل فريق من الباحثين إلى أن الطفرات الجينية الموضعية قد تكون بمثابة علامة حيوية لمجموعة واسعة من السرطانات.

في التفاصيل التي تم نشرها في موقع ميديكال إكسبريس، نجح فريق من الباحثين بجامعة نورث ويسترن ميديسن في تحديد آليات جزيئية جديدة وراء طفرة جينية موجودة في مجموعة واسعة من أنواع السرطان، والتي يمكن أن تكون بمثابة علامة حيوية لتحسين التقسيم الطبقي للمرضى وعلاجهم، وفقًا للنتائج المنشورة في Proceedings of the National Academy of Sciences.

وقال زيبو تشاو، أستاذ مساعد في الكيمياء الحيوية وعلم الوراثة الجزيئية، والمؤلف الرئيسي للدراسة: «إنه لمن دواعي السرور للغاية أن نكون قادرين على العمل في مشروع جزيئيًا لسنوات عديدة وربط النتائج بالتقسيم الطبقي السريري للمرضى المصابين بالسرطان، وتحديدًا سرطان المثانة في هذه الحالة، ومواصلة تطوير علاجات مستهدفة لعلاج سرطان المثانة والتي يمكن علاجها».

وأضاف: «يتم تطبيقه على أشكال أخرى من السرطان مثل الرئة والقولون والأورام الصلبة الأخرى».

طفرات جين MLL4

توجد طفرات في جين MLL4، الذي ينتمي إلى مجموعة الجينات المعروفة باسم عائلة مجمع البروتينات المرتبطة بـ Set1 (COMPASS)، في المرضى الذين يعانون من أنواع لا تعد ولا تحصى من السرطان، بما في ذلك سرطان المثانة وسرطان القولون والمستقيم وسرطان المريء وسرطان بطانة الرحم والسرطان الحاد، وسرطان الدم الليمفاوي، من بين أشياء أخرى كثيرة.

في العمل السابق لمختبر شيلاتيفارد، المنشور في مجلة التحقيقات السريرية، اكتشف الباحثون أن الخلايا السرطانية التي تحتوي على طفرات MLL4 كانت أكثر حساسية لمثبط تخليق البيورين، مما أعاق نمو الخلايا السرطانية، وهي النتائج التي تؤكد بشكل أكبر على إمكانات MLL4 كهدف علاجي.

تحرير الجينات

في الدراسة الحالية، استخدم الباحثون تحرير الجينات كريسبر لتحديد الآليات الجزيئية الدقيقة في خطوط الخلايا السرطانية مع طفرات MLL4.

ومن خلال تطبيق تقنيات الكيمياء المناعية على عينات الأنسجة من مرضى سرطان المثانة، وجد العلماء أن طفرات MLL4 تتمركز في سيتوبلازم الخلايا السرطانية.

استخدم الفريق بعد ذلك مثبطًا أيضيًا يسمى Lometrexol في نموذج فأر مصاب بـ سرطان المثانة، مما أدى إلى تقليل مرحلة الورم بشكل كبير في الفئران التي لديها طفرات MLL4، مما يشير إلى أنه يمكن استخدام طفرات MLL4 لتقسيم المرضى إلى طبقات بناءً على الحساسية المتوقعة للعلاجات المستهدفة مثل lometrexol.

وقال جوشوا ميكس، أستاذ جراحة المسالك البولية، وأستاذ مشارك في الكيمياء الحيوية وعلم الوراثة الجزيئية، ومؤلف مشارك للدراسة: «ما يقرب من ثلث المرضى المصابين بسرطان المثانة لديهم طفرة في MLL4»ز

وأضاف: «يعمل عقار اللوميتريكسول مثل الميثوتريكسات، وهو جزء من نظام العلاج الكيميائي لدينا لسرطان المثانة، وقد تفسر هذه الدراسة سبب فعالية الدواء في حوالي نصف المرضى فقط».

تشير الدراسة إلى أن طفرات MLL4 السيتوبلازمية يمكن أن تكون بمثابة علامة حيوية لتحسين التقسيم الطبقي للمرضى ونتائج العلاج، وفقًا للمؤلفين.

وقال ميكس: «يمكن أن يكون التغير السيتوبلازمي في MLL4 علامة حيوية بسيطة ولكنها قوية للتنبؤ بشكل أفضل بالاستجابة لأنظمة الميثوتريكسيت، لسوء الحظ، هناك نقص في الميثوتريكسيت لذا سيكون من المثالي متابعة اللوميتريكسول في هذا الإطار، أنا متحمس للغاية بشأن التعاون الذي يجلب العالم».

قد تفيد النتائج أيضًا في تطوير علاجات مستهدفة جديدة تستعيد وظيفة MLL4 في أنواع السرطان والأمراض المختلفة.

وقال علي شيلاتيفارد، رئيس قسم الكيمياء الحيوية وعلم الوراثة الجزيئية، والمؤلف الرئيسي للدراسة: «تمثل الورقة طريقة يمكنك من خلالها تقسيم المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة إلى طبقات بناءً على وجود MLL4 في السيتوبلازم، وأولئك الذين لديهم MLL4 في السيتوبلازم قد يكونون مرشحين رائعين لهذا العلاج الأيضي الذي حددناه».