كشف جديد بخصوص مرض باركنسون.. ما القصة؟

كشف العلماء في مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال عن البنية المعقدة لـ2 من البروتينات المرتبطة بـ مرض باركنسون، وكلاهما متورط في الحالات المتأخرة.

كيناز تكرار 2 الغني بالليوسين (LRRK2) هو بروتين كيناز الذي يعدل بروتينات أخرى في عملية تسمى الفسفرة؛ Rab29، عضو في عائلة Rab GTPase التي تنظم الاتجار الخلوي، يعدل نشاط LRRK2.

ووفقا لما نشره موقع ميديكال إكسبريس، لا تزال كيفية عمل Rab29 وLRRK2 بشكل تآزري للتسبب في مرض باركنسون غير واضحة.

وحدد الباحثون في سانت جود هياكل LRRK2 المرتبطة بـ Rab29، وكشفوا الألغاز الكامنة وراء تنظيم LRRK2 والرؤى ذات الآثار المترتبة على تصميم الأدوية.

تم نشر العمل في مجلة Science.

مرض باركنسون

يعد مرض باركنسون ثاني أكثر أمراض التنكس العصبي شيوعًا بعد مرض آلزهايمر.

يصيب مرض باركنسون 1% إلى 2% من السكان الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا.

الارتباط الوراثي لـ مرض باركنسون معروف جيدًا، إذ إن ما يقرب من 15% من الحالات لها تاريخ عائلي.

في حين أن هناك قائمة طويلة من الجينات المرتبطة بالمرض، فإن طفرة LRRK2 هي واحدة من الأسباب الأكثر شيوعا.

تحدٍ كبير

ونظرًا لحجمه الكبير، كانت الدراسات الهيكلية على LRRK2 مرهقة.

وقال المؤلف المقابل جي صن، من قسم علم الأحياء الهيكلي في سانت جود: «إن العمل مع هذا البروتين يمثل تحديًا كبيرًا».

وبالرغم من تلك الصعوبات، قدم صن وفريقه الهيكل الأول لـ LRRK2 كامل الطول في عام 2021 في الخلية.

وأوضح صن: "في تلك الورقة الأولى، حصلنا على بنية LRRK2، لكن هذه البنية أظهرت شكلًا غير نشط". غالبًا ما يكون للبروتينات أشكال نشطة وغير نشطة، يتم تنظيمها بواسطة إشارات خلوية مختلفة. في بعض الأحيان، يتطلب الأمر الارتباط ببروتين آخر لتحفيز التغييرات الهيكلية التي تنقل البروتين من الشكل غير النشط إلى الشكل النشط. "لذلك بدأنا بالتفكير، "لدينا حالة رئيسية واحدة لـ LRRK2. هل يمكننا الحصول على شكله النشط؟".

الحالة النشطة لـ LRRK2

لم يكن البحث عن التشكل النشط بسيطًا مثل إضافة Rab29 إلى LRRK2.

يمكن أن يرتبط LRRK2 بجزيئات LRRK2 الأخرى في عملية تسمى احتكار القلة.

يمكن أن يؤدي هذا إلى تحويل مونومر LRRK2 واحد (وحدة واحدة) إلى ديمر (وحدتين)، أو حتى مجموعات أكبر، وهذا يعني أنه كان على الباحثين البحث عن النسخة التي تمثل الشكل النشط.

كانت هناك أيضًا مشكلة وجود Rab29 في أغشية الخلايا.

وأوضح صن أنه «في الخلايا، يوجد حوالي 90% أو أكثر من LRRK2 عصاري خلوي، وتوجد كمية صغيرة جدًا على سطح الغشاء وتشكل أوليجومرات كبيرة، وهذه هي الإصدارات النشطة والوظيفية».

باستخدام المجهر الإلكتروني المبرد، حدد الباحثون، بما في ذلك المؤلف الأول هانوين تشو، من قسم علم الأحياء الهيكلي في سانت جود، الهياكل الأولى لمجمع Rab29-LRRK2، وشمل ذلك هياكل المونومر (زوج واحد) والثنائي (زوجين) ولكن أيضًا رباعي غير متوقع (4 أزواج).

وقال صن: «في هذا الرباعي، نرى التشكل النشط لـ LRRK2، ولكن في مجمعات المونومر والدايمر، يكون LRRK2 في شكل غير نشط».

فهم مجمع Rab29-LRRK2

توضح هذه النتائج أن LRRK2 يتم تنشيطه ليس فقط عن طريق البروتينات التي يتفاعل معها، ولكن أيضًا عن طريق ترتيبها المكاني داخل الخلايا.

وأوضح صن: «نحن نقترح الانتقال من المونومر إلى الرباعي عند توظيف الغشاء، داخل الخلية، تكون في الغالب مونومرات أو ثنائيات LRRK2 غير نشطة، ولكن عندما يقوم Rab29 بتجنيد LRRK2 في الغشاء، يزداد التركيز المحلي لـ LRRK2، وهذا يسهل بعد ذلك الانتقال إلى tetramer، حيث يصبح LRRK2 نشطًا».

الآثار المترتبة على مرض باركنسون

توفر هذه الهياكل للباحثين خريطة ذات مقياس ذري لتتبع كيفية تأثير الطفرات المختلفة التي تسبب مرض باركنسون على الوظيفة داخل هذا المجمع.

وقال صن: «كل هذه الطفرات تفضل في الواقع التشكل النشط، مما يعني أنها توفر تفاعلات جديدة في التشكل النشط أو تعطل التفاعلات داخل التشكل غير النشط».

وأضاف: «يمكن تصور تأثيرات الطفرات بشكل جميل في هياكلنا، وقد تم شرحها بشكل جيد للغاية».

ولا تكمن أهمية مثل هذه الدراسات البنيوية في المعرفة المكتسبة فحسب، بل أيضًا في إمكانية تطبيقها في تصميم الأدوية، على سبيل المثال، تمكن الباحثون أيضًا من التقاط بنية LRRK2 في وجود عقار DNL201، هذا الدواء، الذي خضع للمرحلة الأولى من التجارب السريرية، يحبس البروتين في حالة نشطة، لذلك تم استخدامه للتحقق من صحة النتائج التي توصلوا إليها والتي تشير إلى أن الرباعي كان بالفعل الشكل النشط للمجمع.

وقال صن: «لدينا الآن شكل غير نشط وشكل نشط، حتى نتمكن من مراقبة الانتقال من الحالة غير النشطة إلى الحالة النشطة».

وأضاف: «توفر هذه الهياكل رؤى تشتد الحاجة إليها للكيميائيين الطبيين لتصميم مثبطات جديدة ضد LRRK2 لعلاج مرض باركنسون».