اكتشاف جديد بخصوص سرطان الثدي.. ما القصة؟

تفشل العلاجات المناعية في علاج العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك أكثر من 80% من بعض أنواع سرطان الثدي الأكثر تقدمًا.

العديد من هؤلاء المرضى الذين يستجيبون لا يزالون يعانون من النقائل في نهاية المطاف.

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، كشف بحث جديد أجرته جامعة ستانفورد ومعهد آرك عن طريقة أفضل للتنبؤ باستجابات المرضى وتحسينها.

اكتشف فريق بقيادة لينجن لي، الأستاذ المشارك في الكيمياء الحيوية في جامعة ستانفورد وأرك كور، أن بروتينًا يسمى ENPP1 يعمل كمفتاح تشغيل وإيقاف يتحكم في قدرة سرطان الثدي على مقاومة العلاج المناعي والانتشار.

أظهرت الدراسة، التي نُشرت في Proceedings of the National Academy of Sciences، أن ENPP1 يتم إنتاجه بواسطة الخلايا السرطانية والخلايا السليمة داخل الورم وما حوله، وأن مستويات ENPP1 المرتفعة لدى المريض مرتبطة بمقاومة العلاج المناعي والانتشارات اللاحقة.

يمكن أن يؤدي البحث إلى علاجات مناعية جديدة وأكثر فعالية ويساعد الأطباء على التنبؤ بشكل أفضل باستجابة المريض للأدوية الموجودة.

وقال لي، وهو أيضًا باحث في معهد Sarafan ChEM-H: «يجب أن توفر دراستنا الأمل للجميع».

تذويب الأورام الباردة

تعمل العلاجات المناعية، مثل البيمبروليزوماب (كيترودا)، عن طريق منع التفاعل المثبط للمناعة بين الخلية السرطانية والخلية التائية، وهي نوع من الخلايا المناعية.

ولكي يكون هذا فعالا، تحتاج الخلايا التائية إلى اختراق الورم.

إن ما يسمى بالأورام «الساخنة»، مثل تلك الموجودة في سرطان الجلد ومجموعة فرعية من سرطان الرئة، يمكن علاجها من خلال العلاجات المناعية، ولكن العديد من الأورام الأخرى، مثل سرطان الثدي والبنكرياس، تكون «باردة»، وخالية من تسلل الخلايا التائية.

في سعيها لتحويل الأورام الباردة إلى ساخنة، بدأت لي باستخدام cGAMP، وهو جزيء تنتجه الخلايا عندما يتلف الحمض النووي الخاص بها، والذي يحدث عندما تصبح الخلية سرطانية.

إذا ترك cGAMP سليمًا، فإنه ينشط الاستجابة المناعية من خلال ما يعرف باسم مسار STING، والذي يمكن أن يساعد في جعل الورم ساخنًا.

اكتشف لي سابقًا أن cGAMP يتم تصديره خارج الخلايا، ولكن في كثير من الأحيان، قبل أن يتمكن من إثارة الاستجابة، يقوم بروتين يسمى ENPP1 بمضغ إشارات الخطر الجزيئية هذه.

واقترحت أن ENPP1 يساعد في إبقاء الأورام الباردة باردة.

ترتبط المستويات العالية من ENPP1 بسوء التشخيص في العديد من أنواع السرطان، لكن البروتين يمكن أن يؤدي العديد من الإجراءات في الجسم، لذلك شرع لي في تحديد ما إذا كانت قدرته على المضغ cGAMP وراء أهميته السريرية.

مفتاح تشغيل وإيقاف!

بدأ لي التعاون مع اثنين من الأساتذة في جامعة سان فرانسيسكو: هاني جودارزي، وهو أيضًا باحث أساسي جديد في معهد Arc، ولورا فانت فير، الطبيبة التي تقود تجربة I-SPY 2، وهي تجربة رائدة لسرطان الثدي.

تختلف مستويات ENPP1 بشكل طبيعي بين الأفراد، لذلك نظر الفريق في بيانات المرضى في تجربة I-SPY 2 لمعرفة كيف تباينت الاستجابات للبيمبروليزوماب مع مستويات ENPP1 في وقت التشخيص.

كانت النتائج مذهلة، حيث كان لدى المرضى الذين لديهم مستويات عالية من ENPP1 استجابة منخفضة للبيمبروليزوماب وفرصة كبيرة للإصابة بالانبثاث.

أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة من ENPP1 كان لديهم استجابة عالية للبيمبروليزوماب ولم يكن لديهم أي نقائل. توقع ENPP1 الاستجابة للعلاج المناعي واحتمال الانتكاس.

أصبح هناك أمران واضحان فجأة: أن ENPP1 كان حاسمًا في النقائل، وليس فقط في الأورام الأولية؛ وأنهم يجب أن يبحثوا عن ENPP1 في الخلايا السليمة، وليس فقط في الخلايا السرطانية.

وقال سونجنان وانج،المؤلف الأول لهذه الورقة: «باستخدام أرقى المباضع الجزيئية التي تم تطويرها في مختبرنا، كنت متحمسًا للحفر بشكل أعمق ومعرفة بالضبط كيف يكون لـENPP1 مثل هذا التأثير الكبير على النتائج السريرية».

وفي سلسلة من الدراسات التي أجريت على الفئران، أثبت وانج أن إزالة ENPP1 بالكامل، أو إزالة قدرته على المضغ cGAMP فقط في الخلايا الطبيعية والسرطانية، أدى إلى النتيجة نفسها تمامًا: انخفاض نمو الورم وانخفاض النقائل، وأثبت الفريق أن ذلك نتج بشكل مباشر عن قمع مسار STING، ووجدوا مفتاح تشغيل وإيقاف.

على رأس الشلال

غالبًا ما توصف المسارات المناعية بأنها «شلالات» تحتوي على سلسلة من الإشارات التي تؤدي إلى حدوث إجراءات في نهاية المطاف تؤدي في النهاية إلى الاستجابة.

وقال لي: «لكي تمنع السرطانات جهاز المناعة من اكتشافها، فإنها تحتاج إلى بناء سدود تمنع تدفق الإشارة».

وأضاف: «لقد أظهرنا أن ENPP1 يعمل كسد كبير في أعلى الشلال».

هذا يعني أنه يمكن للأطباء استخدام مستويات ENPP1 لتحديد العلاج المناسب لمرضى سرطان الثدي بشكل أفضل، ويعني ذلك أيضًا أن الأدوية التي تدمر سد ENPP1 يمكن أن تجعل العلاجات الحالية أكثر فعالية، كما أن العديد من مثبطات ENPP1 قيد التطوير السريري بالفعل.

وبينما ركز هذا العمل على سرطان الثدي، يعتقد لي أن ENPP1 يلعب دورًا حاسمًا في أنواع أخرى من الأورام «الباردة».

وقال لي: «آمل أن ألهم الأطباء الذين يعالجون السرطانات، بما في ذلك سرطان الرئة والورم الأرومي الدبقي وسرطان البنكرياس، للتحقيق في دور ENPP1 في نتائج المرضى».