الكشف عن نمط جزيئي غير متوقع في متلازمة X الهشة
اكتشف الباحثون جينات جديدة معطلة ونمطًا جزيئيًا غير متوقع، يُطلق عليه اسم BREACHes، يتعلق بمتلازمة X الهشة (FXS).
هذه المتلازمة عبارة عن اضطراب وراثي تقدر مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها أنه يؤثر على حوالي 1 من كل 7000 ذكر وحوالي 1 من كل 11000 أنثى، وفقا لما تم نشره في موقع ميديكال إكسبريس.
الدراسة التي نشرت في مجلة الخلية، والتي أجراها باحثون في كلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا، والتي استخدمت الخلايا وأنسجة المخ التي تبرع بها المرضى، أظهرت أن مجرد تعديل طول النمط المتكرر غير الطبيعي يمكن أن يعيد الجينات الصامتة على الكروموسومات المتعددة.
استراتيجيات علاج متلازمة X الهشة
وقالت المؤلفة الأولى المشاركة في الدراسة ليندا تشو، الحاصلة على دكتوراة في الطب، والطبيبة المقيمة في طب الأمراض الجلدية: «إن النتائج التي توصلنا إليها لها آثار على استراتيجيات علاج متلازمة X الهشة في المستقبل وتسلط الضوء على الآليات المحتملة التي تساهم في عدم استقرار الجينوم الذي قد يكمن وراء أمراض أخرى أيضًا».
قام فريق بقيادة المؤلفة الكبرى جينيفر فيليبس كريمينز، الحاصلة على دكتوراة، وأستاذ مشارك في الهندسة الحيوية وعلم الوراثة، وعضو في معهد علم الوراثة في جامعة بنسلفانيا، بالتحقيق في FXS، وهو الشكل الأكثر شيوعًا للإعاقة الذهنية الموروثة، من أجل إضافة فهم للسبب الكامن وراء هذا الاضطراب.
تعزو نماذج الكتب المدرسية ذلك إلى إسكات جين واحد، FMR1، وفقدان البروتين الذي يشفره FMR1، البروتين النووي الهش X Messenger (FMRP).
من المعتقد على نطاق واسع أن فقدان FMRP يسبب خللًا شديدًا في تنظيم المشابك العصبية، التي تربط الخلايا العصبية في الدماغ، فضلًا عن اضطراب كيفية التعبير عن الجينات في نوى الخلايا العصبية.
تم بناء النموذج الرائد لـ FXS على دراسات باستخدام فأر معدّل وراثيًا تم فيه إزالة جين FMR1.
ومع ذلك، كان نموذج الفأر يفتقد المحرك الجيني الحاسم لـ FXS: طفرة تسمى «التوسع المتكرر»، والتي تحدث عندما يصبح التكرار الطويل لتسلسل مكون من حرفين أو أكثر من أحرف الحمض النووي غير مستقر وطويل بشكل غير طبيعي (تكرار بطول الطفرة).
بالنسبة لـ FXS، هذا هو التسلسل المكون من 3 أحرف - CGG - الذي يظهر في أحد طرفي جين FMR1.
في دراستهم الجديدة، استخدم فريق البحث مجموعة من تقنيات التسلسل والتصوير المتقدمة، بالإضافة إلى خطوط الخلايا البشرية وأنسجة المخ مع توسيع تكرار CGG، للكشف عن أنماط جديدة مفاجئة من اضطراب الجينوم في FXS.
اكتشف الباحثون أن مساحات كبيرة من الكروموسومات المتعددة في عينات مرضى FXS - والتي تشمل تكرار CGG - تتميز بالكروماتين المغاير الصامت.
أظهرت تجارب الفريق أن الجينات التي تم إسكاتها في الأصل بواسطة BREACHes تم إعادة التعبير عنها في خلايا FXS مع تكرار CGG المختصر بواسطة CRISPR.
وقال المؤلف الرئيسي المشارك توماس مالاشوفسكي: «إن التأثير الواسع للنتيجة التي توصلنا إليها بأن توسيع CGG بطول الطفرة ضروري لصيانة BREACHes هو أن الهندسة المتكررة وحدها يمكن استخدامها كنهج علاجي لعكس إسكات الجينوم على نطاق واسع للجينات المهمة المتعددة التي يحتمل أن تساهم في العروض السريرية لـ FXS».
قد تستكشف علاجات FXS المستقبلية استبدال وظائف بعض الجينات الصامتة المحددة في الدراسة، وليس فقط FMR1.
ومع ذلك، أشار الباحثون إلى أن الاستراتيجية الأكثر طموحًا تتمثل في تقليص توسع تكرار CGG الطويل جدًا في وقت محدد أثناء التطوير لمنع أو على الأقل عكس تأثيرات إسكات الهيتروكروماتين.
إن استكشاف هذا الاحتمال سيحتاج إلى الموازنة بعناية بين التأثيرات الإيجابية لإعادة تنشيط الجينات المهمة مع الدور الوقائي الذي يلعبه الهيتروكروماتين في الوقاية من عدم استقرار الجينوم المتكرر.
تشمل أمثلة الاضطرابات الأخرى التي يحتمل أن تتأثر بهذه النتائج مرض هنتنغتون والتصلب الجانبي الضموري (مرض لو جيريج)، وهما عضوان في نفس الفئة الأوسع من اضطرابات التوسع المتكررة مثل FXS، والتي يُعتقد أنها مدفوعة بطفرة في جين واحد.
