دراسة: بروتين PINK1 لم يعد خيارا علاجيا فعالا لمرض باركنسون
وجدت دراسة جديدة أن الجزيء الذي تم الترحيب به كمرشح دوائي محتمل لمرض باركنسون لم يعد خيارًا علاجيًا فعالًا.
كشف البحث الذي قادته WEHI عن أكثر من 10 سنوات من الأبحاث التي اقترحت إمكانية استخدام «جزيء منشط» محدد لتعزيز نشاط البروتين المرتبط بمرض باركنسون في البداية، وهو بروتين PINK1.
تم نشر الورقة في مجلة Science Advances.
وفقا لموقع ميديكال إكسبريس، من خلال تصور PINK1 على المستوى الذري، غيرت الدراسة فهمنا لكيفية تفاعل PINK1 مع المواد الكيميائية الطبيعية ولكن لا يمكن أن يتفاعل مع مرشحي الأدوية الأكبر حجمًا الذين تم الإبلاغ سابقًا عن ارتباطهم بالمثل، وسيعمل هذا العمل على توجيه الجهود المبذولة لإيجاد علاجات للمرض، الذي لا يوجد علاج له حاليًا.
تم ربط الطفرات في بروتين PINK1 بمرض باركنسون المبكر (EOPD)، وهو مرض تنكس عصبي تقدمي لا يوجد لديه دواء لإبطاء أو إيقاف أو منع تطوره.
وتشير التقديرات إلى أن حوالي 220 ألف شخص يعانون من مرض باركنسون في أستراليا وحدها، ويتم تشخيص 38 شخصًا يوميًا.
بالرغم من أنه يُعتقد أن EOPD يشكل حوالي 10% من إجمالي عدد الأشخاص المصابين بمرض باركنسون، يعتقد الباحثون أنه من خلال التركيز على EOPD والطفرات الجينية المرتبطة بالمرض، سيؤدي ذلك إلى علاجات دوائية أسرع لمساعدة المصابين بمرض باركنسون.
فهم أفضل لمرض باركنسون
PINK1 هو بروتين الميتوكوندريا الذي يدعم بقاء الخلية، عندما يتم تحوره، فإنه لم يعد قادرا على العمل بشكل صحيح.
غالبًا ما توصف الميتوكوندريا بأنها مراكز توليد الطاقة للخلايا لأنها تنتج أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، مصدر الطاقة على المستوى الخلوي.
عندما تتضرر الميتوكوندريا وتحتاج إلى التخلص منها للحفاظ على صحة الخلايا، يتم تمييزها أولًا بواسطة PINK1.
يعد بناء فهم أفضل لمسارات كيفية معالجة الميتوكوندريا التالفة أمرًا بالغ الأهمية لتطوير العلاج الدوائي لمرض باركنسون. يعد البحث في PINK1 أحد هذه المسارات.
وفي الدراسة الجديدة، طور الباحثون طريقة لتصوير PINK1 على المستوى الذري باستخدام المجهر عالي الطاقة، ثم قام الفريق بتتبع كيفية تحول البروتين إلى شكله النشط عند إضافة ATP، أو جزيء KTP «المقلد».
تم الإبلاغ عن KTP منذ أكثر من عقد من الزمن لتعزيز نشاط PINK1 في الخلايا وكان يمثل استراتيجية واعدة لعلاج مرض باركنسون في البداية.
لكن فريق البحث بقيادة الدكتور تشونغ يان غان (الآن في مختبر البيولوجيا الجزيئية، كامبريدج)، والدكتورة سيلفي كاليجاري والبروفيسور ديفيد كوماندر اكتشفوا أن KTP لا يمكنه الارتباط بالبروتين كما كان يعتقد سابقًا.
الدكتور كاليجاري هو باحث أول في مختبر كوماندر ويساهم عمله في التقدم الذي أحرزه مركز أبحاث مرض باركنسون التابع لـ WEHI.
وقال: «بالرغم من أننا لا نفهم تمامًا كيفية استقرار PINK1 على الميتوكوندريا حتى الآن، إلا أننا نعلم أن وضع علامات PINK1 هو الخطوة الأولى في تحديد تلف الميتوكوندريا».
إحدى الخطوات الحاسمة في هذه العملية هي تنشيط قدرة PINK1 على توليد الإشارة، بمجرد تراكمها على الميتوكوندريا.
وهذا يتطلب مكونًا إضافيًا، وهو جزيء ATP، الذي يرتبط بـ PINK1 ويستخدمه لتوليد إشارة الضرر.
طور الفريق طريقة «تجميع بروتينات PINK1 معًا» حتى يتمكنوا من تثبيتها بما يكفي لالتقاط لقطات عالية الدقة باستخدام المجهر الإلكتروني المبرد، والذي تقدم بشكل كبير في قدرات التصوير التي يوفرها على مدار العقد الماضي.
المجهر الإلكتروني المبرد هو تقنية تصوير متقدمة تستخدم للكشف عن البنية ثلاثية الأبعاد للجزيئات البيولوجية بدقة قريبة من الذرة.
يتم تجميد العينة بسرعة إلى درجات حرارة أقل من -150 درجة مئوية ثم يتم تمرير حزم من الإلكترونات عبر العينة من زوايا مختلفة لإنتاج صور ثنائية الأبعاد يتم استخدامها بعد ذلك لإعادة بناء نموذج ثلاثي الأبعاد.
قال الدكتور كاليجاري، الذي فاز بجائزة الملصق عن هذا العمل في مؤتمر Keystone الأخير: «إن المفتاح الحقيقي لكل هذه النتائج هو قدرتنا على تصور PINK1 على المستوى الذري ومراقبة التغيرات الهيكلية التي تحدث عندما ترتبط هذه الجزيئات».
مكّن التصور على المستوى الذري الفريق من رؤية كيفية تفاعل PINK1 مع جزيئات مثل ATP أو KTP، وهي نسخة مركبة وأكبر من ATP.
في حين يعتقد الباحثون منذ فترة طويلة أن KTP يمكن أن يعزز نشاط PINK1، فقد مكنت تقنية cryo-EM من إجراء فحص دقيق.
ولدهشتهم، وجد الباحثون أن KTP لا يمكنه الارتباط بـ PINK1 أو استخدامه بسبب حجمه.
وقال الدكتور كاليجاري: «لم نتوقع هذه النتيجة، ولكن من الواضح من تصورنا أن KTP أكبر من أن ينجح».
ماذا يعني بالنسبة لمرض باركنسون؟
في حين أن هذا الاكتشاف يستبعد استخدام KTP أو سلائفه علاجيًا في مرضى مرض باركنسون، فإنه يولد أدوات جديدة لدراسة عمل PINK1 من خلال محفزات الإشارة غير الطبيعية مثل KTP.
وقال الدكتور كاليجاري: «يسلط هذا العمل الضوء على أهمية استخدام أحدث تقنيات التصوير عالية الطاقة لتصور كيفية عمل المركبات العلاجية بالتفصيل».
وأضاف: «سيتم الآن استخدام الإستراتيجية لاستكشاف مركبات جديدة يمكنها تنشيط أو تثبيت PINK1، ونأمل أن يؤدي ذلك إلى علاجات جديدة لمرض باركنسون».
