الخلايا البلازمية المعدلة وراثيا تظهر نشاطًا مضادا للوكيميا

أظهر الباحثون لأول مرة أنه يمكن استخدام خلايا البلازما البشرية المعدلة وراثيًا لعلاج مرض، وخاصة سرطان الدم، في نموذج حيواني مُصمم.

تمثل النتائج خطوة رئيسية في تحقيق الخلايا البطانية خارج الخلية كعلاجات لعلاج السرطان واضطرابات المناعة الذاتية واضطرابات نقص البروتين، وفق ما تن مشره في موقع ميديكال إكسبريس.

نشرت النتائج في مجلة Molecular Therapy.

يقول ريتشارد جيمس، كبير مؤلفي الدراسة من معهد سياتل لأبحاث الأطفال: "نأمل أن تكون دراسة إثبات المفهوم هذه هي الأولى من بين العديد من التطبيقات التي تستخدم فيها الخلايا البائية البلازمية المعدلة وراثيًا، وستؤدي في النهاية إلى علاج بجرعة واحدة".

وأضاف: "نظرًا لأن الخلايا البلازمية المعدلة وراثيًا يمكن أن تعيش لفترة طويلة جدًا، أكثر من 10 سنوات، فيمكن استخدامها كمصدر طويل الأمد للعديد من الأدوية البيولوجية".

العلاجات المناعية

ساهمت العلاجات المناعية التي تجند الخلايا التائية السامة لقتل الخلايا السرطانية، مثل الأجسام المضادة ثنائية التخصص، في تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من سرطان الدم الليمفاوي الحاد الخلايا البائية (B-ALL).

بليناتوموماب هو جسم مضاد ثنائي التخصص حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء في عام 2014 لعلاج المرضى المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد المتكرر/المقاوم للعلاج، ولكن أحد قيود بليناتوموماب هو أنه يتطلب جرعات عالية مستمرة من الحقن الوريدي للحفاظ على النشاط. ويشكل هذا النظام المكثف تحديات للمرضى لأن تغيير الأكياس بشكل متكرر غير مريح، كما أن استخدام المنافذ يزيد من خطر الإصابة بالعدوى.

يقول جيمس: "إن العلاجات غير المناعية ثنائية التخصص تشكل تحديات تتعلق بالاستقرار لدى المرضى، مما يستلزم ثلاث دورات من التسريب الثابت لمدة 20 يومًا، إن طرق توصيل الأدوية المحسنة للأجسام المضادة ثنائية التخصص مثل بليناتوموماب يمكن أن تعمل على تحسين التزام المرضى وتعزيز فعالية العلاج".

ويضيف جيمس: "نعتقد أن أول استخدام للخلايا البائية المعدلة وراثيًا سيكون في إنتاج أدوية يصعب على المرضى استخدامها. وفي هذه الدراسة، أردنا إثبات مفهوم وفعالية علاجات الخلايا البائية المعدلة وراثيًا".

ولتحقيق هذا الهدف، طوَّر جيمس وفريقه استراتيجية لتحرير الجينات لتوليد خلايا طلائية نخرية تنتج كميات كبيرة من المواد ثنائية التخصص لاستهداف سرطان الدم الليمفاوي الحاد البائي أو سرطان الدم النقوي الحاد.

وقد أظهرت النتائج المجمعة أن خلايا طلائية نخرية تفرز مواد ثنائية التخصص يمكنها تعزيز قتل الخلايا البشرية الأولية وخطوط الخلايا المصابة بسرطان الدم البشري بواسطة الخلايا التائية.

يقول جيمس: "كان أحد التحديات التي واجهناها هو أن الأجسام المضادة ثنائية التخصص المستخدمة لقتل الخلايا السرطانية يمكنها أيضًا الارتباط بخلايا البلازما B المعدلة وراثيًا لأنها تعبر عن نفس البروتين المستهدف".

وأضاف أنه "للتغلب على هذا التحدي، قمنا بحذف البروتين المستهدف للجسم المضاد، CD19، عندما كنا نصنع الخلايا المعدلة وراثيا، وقد فوجئنا بأن حذف CD19 لم يعيق تصنيع الخلايا البائية البلازمية المعدلة وراثيا".

بالإضافة إلى ذلك، اكتشف الباحثون أن الخلايا البلازمية التي تفرز أجسامًا مضادة ثنائية التخصص ضد CD19 تثير نشاطًا مضادًا للأورام، كما هو موضح في زراعة الخلايا الغريبة المشتقة من مرضى سرطان الدم الليمفاوي الحاد في الفئران المصابة بنقص المناعة المزروعة مع الخلايا التائية الذاتية.

الجدير بالذكر أن تركيز الحالة الثابتة للأجسام المضادة ثنائية التخصص ضد CD19 في المصل بعد شهر واحد من توصيل الخلايا واستئصال الورم كان مماثلًا لما لوحظ في المرضى الذين عولجوا بالتسريب المستمر لـ blinatumomab.

وبناءً على النتائج، يقترح الباحثون أن استراتيجيات ePC يمكن أن تزيد من عمر النصف الوظيفي للمضادات ثنائية التخصص في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم الحاد وأمراض أخرى حيث يكون عمر النصف للعلاج محدودًا أو حيث يمكن أن يعزز توصيل الخلايا البلازمية المحلية فعالية العلاج.

تشير النتائج إلى أنه يمكن تحقيق مستويات طويلة الأمد ذات صلة سريرية من المواد البيولوجية ثنائية التخصص وربما مواد بيولوجية أخرى من خلال إعطاء واحد لخلايا البروستات الأولية.

وتضاهي المستويات القوية من المواد البيولوجية ثنائية التخصص التي تحققها خلايا البروستات الأولية تلك التي لوحظت في منتجات الخلايا الأخرى التي تفرز مواد بيولوجية ثنائية التخصص، بما في ذلك الخلايا البلعمية والخلايا التائية.

ووفقا للمؤلفين، فإن هذه النتائج تدعم المزيد من تطوير خلايا البروسيلات خارج الخلية لاستخدامها كنظام توصيل دائم لعلاج سرطان الدم الحاد وأنواع أخرى من السرطان.

يقول جيمس: "لقد قمنا بإنشاء خلايا بلازما B معدلة وراثيًا قادرة على إنتاج أجسام مضادة ثنائية التخصص بشكل مستمر طوال فترة العلاج بعد حقنة واحدة فقط، وقد نجحت هذه الخلايا في القضاء على الأورام بشكل فعال بنفس الدرجة التي نجح بها العقار السريري، والخلاصة الرئيسية هي أن خلايا البلازما B المعدلة وراثيًا يمكنها توفير إنتاج طويل الأمد للعقار داخل الجسم الحي".

ومع ذلك، يجب تقييم الخلايا ثنائية التخصص ePC بعناية بحثًا عن العديد من السميات المحتملة إذا تم استخدامها سريريًا. السمية المستمرة على الهدف، خارج الورم للخلايا البائية الطبيعية المتفرجة شائعة لدى المرضى الذين يتلقون علاجات تستهدف الخلايا البائية.

وقال جيمس: "علاوة على ذلك، لعلاج الأورام الخبيثة في الخلايا البائية، قد يكون من الصعب هندسة الخلايا البائية الخاصة بالمريض لاستخدامها كعلاج لأن هناك خطر أن تصبح بعض الخلايا البائية سرطانية"، مضيفا: "لم نختبر ما إذا كان بوسعنا استخدام خلايا B من شخص آخر لإنتاج الأجسام المضادة ثنائية التخصص. ومن المرجح أن تكون هناك حاجة إلى إجراء دراسات باستخدام مثل هذه المنتجات المتجانسة قبل أن نتمكن من استخدام هذا العلاج المحدد لعلاج سرطانات الخلايا B".

وكما أشار المؤلفون، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات على الفئران المأهولة والقردة غير البشرية لفهم نشاط الخلايا البطانية خارج الخلية وطول عمرها وموقعها في الأنسجة بشكل كامل.