تحديد هدف بروتيني جديد لعلاج الزهايمر المبكر

أثبتت دراسة جديدة أن فئة من البروتينات التي تنظم إصلاح الخلايا وتعزز أنظمة إشارات نمو الخلايا قد تكون هدفًا جديدًا واعدًا لعلاج مرض الزهايمر وأمراض التنكس العصبي الأخرى.

ووجد الباحثون أن تعطيل التعديلات السكرية الضرورية لهذه البروتينات يعزز إصلاح الخلايا ويعكس التشوهات الخلوية التي تحدث في الأمراض التنكسية العصبية.

نُشرت الدراسة التي أجراها باحثون في جامعة ولاية بنسلفانيا في مجلة iScience، وحصل الباحثون على براءة اختراع مرتبطة بهذا العمل.

وحسب موقع ميديكال إكسبريس، قال سكوت سيليك، أستاذ الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في كلية إيبرلي للعلوم في جامعة ولاية بنسلفانيا وقائد فريق البحث: "لقد ركزت استراتيجيات علاج مرض الزهايمر حتى الآن إلى حد كبير على التغيرات المرضية البارزة في المراحل المتأخرة من المرض".

وأضاف: "على الرغم من أن الأدوية التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مؤخرًا أظهرت القدرة على إبطاء المرض بشكل متواضع من خلال استهداف أحد هذه التغييرات، وهو تراكم الأميلويد، فإن الأدوية التي تؤثر على العجز الخلوي المبكر قد توفر أدوات مهمة لوقف أو عكس عملية المرض".

وأردف: "نحن مهتمون بفهم أقدم التغيرات الخلوية التي تم العثور عليها ليس فقط في مرض الزهايمر، ولكن المشتركة بين أمراض التنكس العصبي الأخرى، بما في ذلك مرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري (ALS)."

وفقًا لجمعية الزهايمر، يقدر عدد الأميركيين الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا والذين يعانون من مرض الزهايمر بنحو 6.9 مليون شخص.

وعلى الرغم من تأثيره الواسع النطاق، لا يوجد سبب بيولوجي أو آلية متفق عليها للمرض.

البروتينات المعدلة

وقال سيليك إن جزيئات إشارات الخلايا التي تسمى البروتينات المعدلة بكبريتات الهيباران متورطة في تطور مرض الزهايمر، لكن دورها المحدد ظل غير واضح.

في هذه الدراسة، أجرى فريق البحث أولًا سلسلة من التحليلات في خطوط الخلايا البشرية وخلايا دماغ الفئران التي تعبر عن جوانب مرض الزهايمر، مما يدل على أن هذه البروتينات تنظم العمليات الخلوية المعروفة بتأثرها بالعديد من الأمراض العصبية التنكسية.

توجد البروتينات المعدلة بكبريتات الهيباران على سطح الخلايا الحيوانية وفي المصفوفة بين الخلايا.

تم تسمية هذه الفئة من البروتينات على اسم بوليمر سكر يحمل العديد من مجموعات الكبريتات، ويسمى كبريتات الهيباران.

ترتبط سلاسل كبريتات الهيباران ببروتينات محددة، ويسمح هذا التعديل لهذه البروتينات بتجميع مجمعات إشارات تؤثر على نمو الخلايا وتؤثر على كيفية تفاعل الخلية مع بيئتها، كما تعمل مسارات الإشارات هذه على تنظيم عملية الالتهام الذاتي، وهي عملية إصلاح الخلايا التي تزيل المكونات التالفة أو غير الوظيفية في الخلية.

وقال سيليك: "في المراحل المبكرة من العديد من الأمراض العصبية التنكسية، يتم المساس بالالتهام الذاتي، مما يعني أن الخلايا لديها قدرة إصلاح منخفضة".

وأضاف: "في هذه الدراسة، توصلنا إلى أن البروتينات المعدلة بكبريتات الهيباران تعمل على قمع إصلاح الخلايا المعتمد على الالتهام الذاتي، وعلاوة على ذلك، أظهرنا أنه من خلال المساس ببنية ووظيفة التعديلات السكرية لهذه البروتينات، تزداد مستويات الالتهام الذاتي حتى تتمكن الخلايا من معالجة الضرر".

ووجد الباحثون أن تقليل وظيفة البروتينات المعدلة بكبريتات الهيباران في خلايا الإنسان والفئران أنقذ أيضًا أمراضًا أخرى تنشأ في وقت مبكر من الأمراض العصبية التنكسية، مما أدى إلى تحسين وظيفة الميتوكوندريا - المسؤولة عن إنتاج الطاقة في الخلية - وتقليل تراكم الدهون، أو المركبات الدهنية، داخل الخلايا.

قام الباحثون بعد ذلك بتقييم دور البروتينات المعدلة بكبريتات الهيباران في نموذج حيواني لمرض الزهايمر، وهو ذبابة فاكهة تعاني من نقص في بروتين بريسينيلين.

تتسبب طفرات بريسينيلين في ظهور المرض مبكرًا لدى البشر وعلى نحو مماثل لدى ذباب الفاكهة ؛ يتسبب بريسينيلين المعيب في موت الخلايا وتنكس الدماغ.

وفي الذباب الذي يعاني من نقص في البريسينيلين، أدى تقليل وظيفة سلاسل كبريتات الهيباران إلى قمع موت الخلايا العصبية وتصحيح عيوب الخلايا الأخرى أيضًا. وقال الباحثون إن هذه النتائج ذات صلة مباشرة بأبحاث علم الوراثة البشرية الحديثة.

وقال سيليك: "يصاب الأفراد الذين لديهم طفرات في جين البريسينيلين PSEN1 بمرض الزهايمر في منتصف الأربعينيات من العمر، ولكن إذا ورثوا أيضًا تغييرًا وراثيًا نادرًا في بروتين معين يسمى APOE، فإن المرض يتأخر، أحيانًا لعقود من الزمن"، موضحًا أن APOE يلعب دورًا مهمًا في نقل الدهون ويرتبط بكبريتات الهيباران.

وأضاف: "إن هذا التغيير في APOE - والذي كان موضوعا للأخبار مؤخرا - يقلل بشكل كبير من ارتباط APOE بكبريتات الهيباران، ويستند عملنا إلى هذه النتائج ويوسعها، حيث يثبت بشكل مباشر أن كبريتات الهيباران لها علاقة بمرض الزهايمر الذي يشمل كلًا من PSEN1 وAPOE".

واستكمل: "إن استهداف الإنزيمات التي تصنع كبريتات الهيباران قد يوفر وسيلة لمنع التنكس العصبي لدى البشر".

وبشكل جماعي، تظهر هذه النتائج أن تعطيل بنية تعديلات كبريتات الهيباران يمنع أو يعكس المشاكل الخلوية المبكرة في هذه النماذج من مرض الزهايمر.

وقال سيليك "لقد نجحنا في إنقاذ الحيوان من فقدان الخلايا العصبية، والعيوب في الميتوكوندريا، وإنقاذ خلل السلوك الذي يعمل كمقياس لوظيفة الجهاز العصبي، وتشير هذه النتائج إلى هدف واعد للعلاجات المستقبلية التي قد تنقذ أقدم التشوهات التي تحدث في العديد من الأمراض العصبية التنكسية".