كيف يمكن بـ سرطان الأمعاء التغلب على الجهاز المناعي؟

تمتلك خلايا سرطان الأمعاء القدرة على تنظيم نموها باستخدام مفتاح تشغيل وإيقاف وراثي لتعظيم فرص بقائها على قيد الحياة، وهي ظاهرة رصدت لأول مرة من قبل باحثين بجامعة لندن ومركز أوتريخت الطبي الجامعي.

كان يُعتقد في السابق أن عدد الطفرات الجينية في الخلايا السرطانية يرجع إلى الصدفة فقط، ولكن دراسة جديدة نُشرت في مجلة Nature Genetics قدمت رؤى حول كيفية تعامل السرطانات مع "عملية التوازن التطوري".

اكتشف الباحثون أن الطفرات في جينات إصلاح الحمض النووي يمكن إنشاؤها وإصلاحها بشكل متكرر، بحيث تعمل بمثابة "مفاتيح جينية" تعمل على إزالة المكابح من نمو الورم أو إعادة تشغيلها، اعتمادًا على ما سيكون الأكثر فائدة لتطور السرطان.

يقول الباحثون إن النتائج يمكن استخدامها في الطب الشخصي لعلاج السرطان لقياس مدى عدوانية السرطان لدى الفرد حتى يمكن إعطاؤه العلاج الأكثر فعالية.

السرطان والوراثة

السرطان مرض وراثي يحدث نتيجة طفرات في الحمض النووي.

يحدث تلف الحمض النووي طوال الحياة، سواء بشكل طبيعي أو بسبب عوامل بيئية.

وللتغلب على هذا، طورت الخلايا استراتيجيات لحماية سلامة الشفرة الوراثية، ولكن إذا تراكمت الطفرات في الجينات الرئيسية المرتبطة بالسرطان، فقد تتطور الأورام.

سرطان الأمعاء

سرطان الأمعاء هو رابع أكثر أنواع السرطان شيوعًا في المملكة المتحدة، حيث يصيب حوالي 42900 حالة سنويًا.

ورغم أنه لا يزال يصيب كبار السن في المقام الأول، إلا أن الحالات بين الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 50 عامًا تزايدت في العقود الأخيرة.

إن تعطيل آليات إصلاح الحمض النووي هو أحد الأسباب الرئيسية لزيادة خطر الإصابة بالسرطان.

حوالي 20% من سرطانات الأمعاء، المعروفة بسرطانات نقص إصلاح عدم التطابق (MMRd)، ناجمة عن طفرات في جينات إصلاح الحمض النووي.

لكن تعطيل آليات الإصلاح هذه ليس مفيدًا تمامًا للأورام. على الرغم من أنها تسمح للأورام بالتطور، فإن كل طفرة تزيد من خطر تحفيز الجهاز المناعي للجسم لمهاجمة الورم.

وقال الدكتور مارنيكس جانسن، المؤلف الرئيسي للدراسة من معهد السرطان بجامعة لندن ومستشفى جامعة لندن: "تحتاج الخلايا السرطانية إلى اكتساب طفرات معينة للالتفاف على الآليات التي تحافظ على شفرتنا الجينية، ولكن إذا اكتسبت الخلية السرطانية عددًا كبيرًا من الطفرات، فمن المرجح أن تجذب انتباه الجهاز المناعي، لأنها مختلفة تمامًا عن الخلية الطبيعية".

وأضاف: "لقد توقعنا أن فهم كيفية استغلال الأورام لإصلاح الحمض النووي الخاطئ لدفع نمو الورم - مع تجنب الكشف المناعي في نفس الوقت - قد يساعد في تفسير سبب فشل الجهاز المناعي في بعض الأحيان في السيطرة على تطور السرطان".

في هذه الدراسة، قام باحثون من جامعة لندن بتحليل تسلسلات الجينوم الكاملة من 217 عينة من سرطان الأمعاء MMRd في قاعدة بيانات مشروع 100000 جينوم، وقد بحثوا عن روابط بين العدد الإجمالي للطفرات والتغيرات الجينية في جينات إصلاح الحمض النووي الرئيسية.

تمكن الفريق من تحديد ارتباط قوي بين طفرات إصلاح الحمض النووي في الجينات MSH3 وMSH6، وحجم كبير بشكل عام من الطفرات.

وقد تم التحقق من صحة النظرية القائلة بأن هذه الطفرات "المتقلبة" في جينات إصلاح الحمض النووي قد تتحكم في معدلات طفرة السرطان في نماذج خلوية معقدة، تسمى العضويات، والتي نمت في المختبر من عينات أورام المرضى.

وقالت الدكتورة سوزان فان دير هورست من المركز الطبي الجامعي في أوتريخت: "تكشف دراستنا أن طفرات إصلاح الحمض النووي في الجينات MSH3 وMSH6 تعمل كمفتاح وراثي تستغله السرطانات للتنقل في عمل توازن تطوري، ومن ناحية أخرى، تلعب هذه الأورام دور المجازفة بإيقاف إصلاح الحمض النووي للهروب من آليات الدفاع في الجسم. وفي حين أن معدل الطفرة غير المقيد هذا يقتل العديد من الخلايا السرطانية، فإنه ينتج أيضًا عددًا قليلًا من الفائزين الذين يغذون نمو الورم".

وأضافت: "إن النتيجة المثيرة للاهتمام حقًا التي توصلنا إليها من خلال بحثنا تتلخص في ما يحدث بعد ذلك. يبدو أن السرطان يعيد تشغيل مفتاح إصلاح الحمض النووي لحماية أجزاء الجينوم التي يحتاجها أيضًا للبقاء على قيد الحياة وتجنب جذب انتباه الجهاز المناعي. وهذه هي المرة الأولى التي نرى فيها طفرة يمكن إنشاؤها وإصلاحها مرارًا وتكرارًا، وإضافتها أو حذفها من الشفرة الجينية للسرطان حسب الحاجة".

تحدث طفرات إصلاح الحمض النووي المذكورة في امتدادات متكررة من الحمض النووي موجودة في جميع أنحاء الجينوم البشري، حيث يتكرر حرف واحد من الحمض النووي (A أو T أو C أو G) عدة مرات. غالبًا ما ترتكب الخلايا أخطاء نسخ صغيرة في هذه الامتدادات المتكررة أثناء انقسام الخلايا، مثل تغيير ثمانية أحرف C إلى سبعة أحرف C، مما يعطل وظيفة الجين.

قال الدكتور حمزة كيهاني، المؤلف الأول للدراسة من معهد السرطان بجامعة لندن ومستشفى جامعة لندن: "كان يُعتقد سابقًا أن درجة الفوضى الجينية في السرطان ترجع إلى تراكم عشوائي للطفرات على مدار سنوات عديدة، ويُظهر عملنا أن الخلايا السرطانية تعيد استخدام هذه المسارات المتكررة في الحمض النووي لدينا بشكل سري كمفاتيح تطورية لضبط سرعة تراكم الطفرات في الخلايا السرطانية".

يقول الباحثون إن هذه المعرفة يمكن استخدامها لقياس خصائص ورم المريض، والذي قد يتطلب علاجًا أكثر كثافة إذا تم إيقاف إصلاح الحمض النووي وهناك إمكانية للورم للتكيف بشكل أسرع للتهرب من العلاج - وخاصة العلاجات المناعية، والتي تم تصميمها لاستهداف الأورام المتحولة بشدة.

وتجري الآن دراسة متابعة لمعرفة ما يحدث لمفاتيح إصلاح الحمض النووي لدى المرضى الذين يتلقون العلاج من السرطان.

قال الدكتور هوجو سنيبرت، أحد كبار مؤلفي الدراسة من المركز الطبي الجامعي في أوتريخت: "بشكل عام، يظهر بحثنا أن معدل الطفرة قابل للتكيف في الأورام ويسهل سعيها للحصول على اللياقة التطورية المثلى، وقد تسعى الأدوية الجديدة إلى تعطيل هذا التبديل لتعزيز التعرف المناعي الفعال، ونأمل أن تنتج نتائج علاجية أفضل للمرضى المتضررين".