كيف تحاكي الخلايا العصبية المشتقة من المريض مرض الزهايمر المتأخر؟

تمكن باحثون في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس من تطوير طريقة لالتقاط تأثيرات الشيخوخة في تطور مرض الزهايمر.

ابتكر الباحثون طريقة لدراسة الخلايا العصبية المسنة في المختبر دون الحاجة إلى خزعة من المخ، وهو التقدم الذي قد يساهم في فهم أفضل للمرض واستراتيجيات علاجية جديدة، وفق ما نشلاره موقع ميديكال إكسبريس.

حول العلماء خلايا الجلد المأخوذة من مرضى يعانون من مرض الزهايمر المتأخر إلى خلايا دماغية تسمى الخلايا العصبية. يتطور مرض الزهايمر المتأخر تدريجيًا على مدى عقود عديدة ولا يبدأ في إظهار الأعراض إلا في سن 65 عامًا أو أكثر.

نشرت الدراسة في مجلة Science.

استراتيجيات علاجية جديدة

لأول مرة، نجحت هذه الخلايا العصبية المشتقة من المختبر في إعادة إنتاج السمات المميزة لهذا النوع من الخرف بدقة، بما في ذلك تراكم بيتا أميلويد، ورواسب بروتين تاو، وموت الخلايا العصبية.

ومن خلال دراسة هذه الخلايا، تمكن الباحثون من تحديد جوانب جينومات الخلايا ــ التي تسمى العناصر القابلة للنقل الرجعي، والتي تغير نشاطها مع تقدمنا ​​في السن ــ في تطور مرض الزهايمر المتأخر.

وتشير النتائج إلى استراتيجيات علاجية جديدة تستهدف هذه العوامل.

قال المؤلف الرئيسي للدراسة الدكتور أندرو يو، أستاذ علم الأحياء التنموي: "يعد مرض الزهايمر المتأخر المتقطع النوع الأكثر شيوعًا من مرض الزهايمر، حيث يمثل أكثر من 95% من الحالات".

وأضاف؛: "لقد كان من الصعب للغاية دراسة هذا المرض في المختبر بسبب تعقيد المرض الناجم عن عوامل الخطر المختلفة، بما في ذلك الشيخوخة باعتبارها أحد العوامل المساهمة المهمة، وحتى الآن، لم تكن لدينا طريقة لالتقاط تأثيرات الشيخوخة في الخلايا لدراسة مرض الزهايمر المتأخر".

حتى الآن، ركزت الدراسات التي أجريت على الحيوانات حول مرض الزهايمر، بحكم الضرورة، على الفئران التي تحمل طفرات جينية نادرة معروفة بأنها تسبب مرض الزهايمر الوراثي المبكر لدى الشباب ــ وهي الاستراتيجية التي ألقت الضوء على هذه الحالة ولكنها تختلف عن تطور المرض بالنسبة للغالبية العظمى من المرضى الذين يعانون من الشكل المتقطع المتأخر من المرض. ولتلخيص المرض في المختبر بدقة أكبر، لجأ فريق يو إلى نهج يسمى إعادة برمجة الخلايا.

إن طريقة تحويل خلايا الجلد البشرية التي يتم الحصول عليها بسهولة من المرضى الأحياء مباشرة إلى خلايا عصبية تجعل من الممكن دراسة تأثيرات الزهايمر على الدماغ دون المخاطرة بأخذ خزعة من الدماغ وبطريقة تحافظ على عواقب عمر المريض على الخلايا العصبية.

ركزت الأعمال السابقة التي قام بها يو وزملاؤه، الذين كانوا رواد تقنية التحويل هذه باستخدام جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة التي تسمى microRNAs، على فهم تطور مرض هنتنغتون - وهي حالة عصبية موروثة تظهر عادةً أعراضها في مرحلة البلوغ.

بعد تحويل خلايا الجلد إلى خلايا دماغية، وجد الباحثون أن الخلايا العصبية الجديدة يمكن أن تنمو في طبقة هلامية رقيقة أو تتجمع ذاتيًا في مجموعات صغيرة - تسمى الكرات - تحاكي البيئة ثلاثية الأبعاد للدماغ. وقارن الباحثون الكرات العصبية المتولدة من مرضى يعانون من مرض الزهايمر المتأخر المتقطع، ومرض الزهايمر الوراثي والأفراد الأصحاء في أعمار مماثلة.

وقد تطورت بسرعة رواسب بيتا أميلويد وتشابكات تاو بين الخلايا العصبية في الكريات الكروية لدى مرضى الزهايمر. كما ظهر تنشيط للجينات المرتبطة بالالتهاب، ثم بدأت الخلايا العصبية تموت، محاكية ما نراه في مسح أدمغة المرضى. وقد أظهرت الكريات الكروية من المتبرعين الأكبر سنًا والأصحاء في الدراسة بعض رواسب الأميلويد، ولكن أقل كثيرًا من تلك الموجودة لدى المرضى.

إن الرواسب الصغيرة من الأميلويد في الكريات الكروية الأقدم والأكثر صحة هي دليل على أن هذه التقنية تلتقط تأثيرات التقدم في السن وتشير إلى أن تراكم بيتا الأميلويد وتاو يرتبط بالشيخوخة، كما يوضح أيضًا أن عملية مرض الزهايمر تجعل التراكم أسوأ بكثير.

وجد الباحثون، ومن بينهم المؤلف الأول تشاو صن، الحاصل على درجة الدكتوراه، وهو عالم في مختبر يو، أن علاج الكريات الدموية من مرضى الزهايمر المتأخرين بأدوية تتداخل مع تكوين لويحات بيتا أميلويد في وقت مبكر من عملية المرض، قبل أن تبدأ الخلايا العصبية في تكوين تراكم بيتا أميلويد السام، يقلل بشكل كبير من رواسب بيتا أميلويد.

لكن العلاج في وقت لاحق، بعد تراكم بعض الترسبات بالفعل، لم يكن له أي تأثير أو قلل بشكل متواضع من رواسب بيتا أميلويد اللاحقة. وتؤكد مثل هذه البيانات على أهمية تحديد المرض وعلاجه في وقت مبكر.

ووجدت الدراسة أيضًا دورًا للعناصر القابلة للنقل الرجعي - وهي قطع صغيرة من الحمض النووي تقفز إلى مواقع مختلفة في الجينوم - في تطور مرض الزهايمر المتأخر.

وقد كان لتثبيط مثل هذه "الجينات القافزة" باستخدام عقار لاميفودين (المعروف أيضًا باسم 3TC) ــ وهو عقار مضاد للفيروسات القهقرية قادر على تثبيط نشاط العناصر القابلة للنقل الرجعي ــ تأثير إيجابي: فقد أظهرت الكريات الكروية من مرضى الزهايمر المتأخر ظهور تشابكات بيتا أميلويد وتاو أقل، وأظهرت موتًا عصبيًا أقل مقارنة بنفس الكريات الكروية المعالجة بدواء وهمي.

لم يكن لعلاج لاميفودين أي تأثير مفيد على الكريات المأخوذة من المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر الوراثي المبكر، مما يوفر دليلًا على أن تطور مرض الزهايمر المتأخر المتقطع المرتبط بالشيخوخة له سمات جزيئية مميزة مقارنة بمرض الزهايمر الوراثي السائد.

وقال يو: "في هؤلاء المرضى، حدد نظامنا النموذجي الجديد دورًا للعناصر القابلة للنقل الرجعي المرتبطة بعملية المرض. لقد سررنا برؤية أنه يمكننا تقليل الضرر باستخدام علاج دوائي يقمع هذه العناصر. نتطلع إلى استخدام نظام النموذج هذا بينما نعمل على التدخلات العلاجية الشخصية الجديدة لمرض الزهايمر المتأخر".

ويخطط الباحثون لإجراء دراسات مستقبلية على الكرات التي تشمل أنواعًا متعددة من خلايا المخ، بما في ذلك الخلايا العصبية والخلايا الدبقية.