طريقة مبتكرة قد تساعد في تحسين العلاج الجيني

يمكن للعلاج الجيني أن يعالج الأمراض الوراثية، ولكن لا يزال من الصعب تعبئة وتوصيل جينات جديدة إلى خلايا معينة بأمان وفعالية.

إن الأساليب الحالية لهندسة واحدة من أكثر وسائل توصيل الجينات استخدامًا، وهي الفيروسات المرتبطة بالغدد (AAV)، غالبًا ما تكون بطيئة وغير فعالة.

الآن، قام الباحثون في معهد برود التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد بتطوير نهج للتعلم الآلي يعد بتسريع هندسة AAV للعلاج الجيني، وفق ما تم نشره في موقع ميديكال إكسبريس.

تساعد هذه الأداة الباحثين على هندسة الأصداف البروتينية للمركبات الجوية ذاتية القيادة، والتي تسمى الكبسولات، بحيث تتمتع بصفات مرغوبة متعددة، مثل القدرة على توصيل الجينات إلى عضو معين دون غيره، أو العمل في أنواع متعددة.

طرق أخرى تبحث فقط عن القفيصات التي لها سمة واحدة في كل مرة.

استخدم الفريق نهجهم لتصميم كبسولات لنوع شائع الاستخدام من AAV يسمى AAV9 والذي يستهدف الكبد بشكل أكثر كفاءة ويمكن تصنيعه بسهولة.

ووجدوا أن حوالي 90% من الكبسولات التي تنبأت بها نماذج التعلم الآلي الخاصة بهم نجحت في توصيل حمولتها إلى خلايا الكبد البشرية واستوفت خمسة معايير رئيسية أخرى.

كما وجدوا أيضًا أن نموذج التعلم الآلي الخاص بهم تنبأ بشكل صحيح بسلوك البروتينات في قرود المكاك، على الرغم من أنه تم تدريبه فقط على بيانات الفئران والخلايا البشرية.

تشير هذه النتيجة إلى أن الطريقة الجديدة يمكن أن تساعد العلماء بسرعة أكبر في تصميم مركبات AAV تعمل عبر الأنواع، وهو أمر ضروري لترجمة العلاجات الجينية إلى البشر.

النتائج تأتي من مختبر بن ديفيرمان، عالم المعهد ومدير هندسة المتجهات في مركز ستانلي لأبحاث الطب النفسي في برود.

كانت فاطمة الزهراء عيد، عالمة بارزة في مجال التعلم الآلي في مجموعة ديفيرمان، هي المؤلفة الأولى للدراسة.

وقال ديفيرمان: "لقد كان هذا نهجا فريدا حقا، إنه يسلط الضوء على أهمية عمل علماء الأحياء في المختبر الرطب مع علماء التعلم الآلي في وقت مبكر لتصميم التجارب التي تولد بيانات تمكن التعلم الآلي بدلًا من التفكير فيها لاحقًا".

كما ساهم قائد المجموعة كين تشان، وطالب الدراسات العليا ألبرت تشين، والباحث المشارك إيزابيل توبي، والمستشار العلمي ألينا تشان، وجميعهم في مختبر ديفيرمان، بشكل كبير في الدراسة.

إفساح المجال للآلات

تتضمن الأساليب التقليدية لتصميم AAVs إنشاء مكتبات كبيرة تحتوي على ملايين من متغيرات بروتين القفيصة ثم اختبارها في الخلايا والحيوانات في عدة جولات من الاختيار. يمكن أن تكون هذه العملية مكلفة وتستغرق وقتًا طويلًا، وتؤدي بشكل عام إلى قيام الباحثين بتحديد عدد قليل فقط من الكبسولات التي لها سمة معينة. وهذا يجعل من الصعب العثور على الكبسولات التي تلبي معايير متعددة.

استخدمت مجموعات أخرى التعلم الآلي لتسريع التحليل واسع النطاق، لكن معظم الطرق قامت بتحسين البروتينات لوظيفة واحدة على حساب وظيفة أخرى.

أدرك ديفيرمان وإيد أن مجموعات البيانات المستندة إلى مكتبات AAV الكبيرة الموجودة لم تكن مناسبة تمامًا لنماذج التدريب على التعلم الآلي.

وقالت عيد: "بدلًا من مجرد أخذ البيانات وإعطائها لعلماء التعلم الآلي، فكرنا: ما الذي نحتاجه لتدريب نماذج التعلم الآلي بشكل أفضل؟ إن اكتشاف ذلك كان مفيدًا حقًا".

استخدموا في البداية جولة أولية من نمذجة التعلم الآلي لإنشاء مكتبة جديدة متوسطة الحجم، تسمى Fit4Function، تحتوي على كبسولات من المتوقع أن تقوم بتعبئة البضائع الجينية بشكل جيد. قام الفريق بفحص المكتبة في الخلايا البشرية والفئران للعثور على الكبسولات التي لها وظائف محددة مهمة للعلاج الجيني في كل نوع.

ثم استخدموا تلك البيانات لبناء نماذج متعددة للتعلم الآلي يمكن لكل منها التنبؤ بوظيفة معينة من تسلسل الأحماض الأمينية للقفيصة. أخيرًا، استخدموا النماذج معًا لإنشاء مكتبات "متعددة الوظائف" للمركبات الجوية الآلية المُحسّنة لسمات متعددة في وقت واحد.

مستقبل تصميم البروتين

كدليل على المفهوم، قام عيد وباحثون آخرون في مختبر ديفرمان بدمج ستة نماذج لتصميم مكتبة من الكبسولات التي لها وظائف مرغوبة متعددة، بما في ذلك قابلية التصنيع والقدرة على استهداف الكبد عبر الخلايا البشرية والفئران. ما يقرب من 90٪ من هذه البروتينات عرضت جميع الوظائف المطلوبة في وقت واحد.

وجد الباحثون أيضًا أن النموذج - الذي تم تدريبه فقط على بيانات من الفئران والخلايا البشرية - تنبأ بشكل صحيح بكيفية توزيع AAVs على أعضاء مختلفة من قرود المكاك، مما يشير إلى أن هذه AAVs تفعل ذلك من خلال آلية تترجم عبر الأنواع.

قد يعني ذلك أنه في المستقبل، سيتمكن الباحثون في العلاج الجيني من تحديد الكبسولات ذات الخصائص المرغوبة المتعددة للاستخدام البشري بسرعة أكبر.

في المستقبل، يقول عيد وديفرمان إن نماذجهما يمكن أن تساعد مجموعات أخرى على إنشاء علاجات جينية تستهدف الكبد أو تتجنبه على وجه التحديد.

ويأمل الباحثون أيضًا أن تستخدم المختبرات الأخرى نهجهم لإنشاء نماذج ومكتبات خاصة بهم، والتي يمكن أن تشكل معًا أطلسًا للتعلم الآلي: وهو مورد يمكنه التنبؤ بأداء كبسولات AAV عبر عشرات السمات لتسريع تطوير العلاج الجيني.