يستهدف بروتينات تاو.. علاج واعد لمرض الزهايمر

نجح علماء في تطوير علاجات محتملة جديدة تعمل بشكل انتقائي على إزالة بروتينات تاو المتراكمة، والتي ترتبط بمرض الزهايمر، وتحسين أعراض التنكس العصبي لدى الفئران.

ويقول فريق العلماء من مختبر مجلس البحوث الطبية للبيولوجيا الجزيئية (MRC LMB) في كامبريدج بالمملكة المتحدة، ومعهد أبحاث الخرف بالمملكة المتحدة (UK DRI) في جامعة كامبريدج، إن هذا النهج الواعد يمكن تطبيقه في المستقبل أيضًا على اضطرابات الدماغ الأخرى الناجمة عن تراكم البروتين داخل الخلايا، مثل مرض الخلايا العصبية الحركية، ومرض هنتنغتون، ومرض باركنسون.

وفي ورقتين بحثيتين نُشرتا في مجلة Cell and Science، أظهر الباحثون كيف أن الاستفادة من القدرات الفريدة لبروتين يسمى TRIM21 يمنح العلاجات المحتملة ميزتين رئيسيتين.

أولًا، تعمل هذه العلاجات على تدمير التجمعات المرتبطة بالمرض فقط، تاركة بروتينات تاو السليمة سليمة. وثانيًا، تعمل العلاجات على إزالة التجمعات المتكونة بالفعل في الفئران، وليس فقط منع تكوين التجمعات الجديدة.

تشابكات تاو

هناك بروتينان رئيسيان يتشوهان ويتراكمان في كتل في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر: تاو وأميلويد.

تتشكل التجمعات النشوية في الفراغات بين خلايا المخ، حيث يتم استهدافها بواسطة علاجات الأجسام المضادة الجديدة، مثل ليكانيماب.

وعلى النقيض من ذلك، تتشكل "تشابكات" تاو إلى حد كبير داخل الخلايا العصبية، على الرغم من أن التجمعات يمكن أن تنتشر من خلية إلى أخرى، وهو ما يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتدهور المعرفي مع تقدم المرض.

من الصعب على علاجات الأجسام المضادة الوصول إلى تاو داخل الخلايا، وبالتالي فإنها لا تزيل تجمعات تاو الموجودة داخل الخلايا - وفي أفضل الأحوال تمنع التجمعات من الانتشار.

وقد ثبت أن تقنيات أخرى لاستهداف بروتين تاو داخل الخلايا، مثل الأوليجونوكليوتيدات المضادة للحس، تعمل على خفض مستويات بروتين تاو في التجارب السريرية المبكرة الواعدة.

ومع ذلك، فإنها تعمل على جميع بروتينات تاو في الدماغ وبالتالي تزيل أيضًا بروتينات تاو "الصحيحة" ــ والآثار الجانبية طويلة الأمد لهذا الأمر غير معروفة بعد.

يساعد بروتين تاو "الصحي" عادة على توفير الدعم الهيكلي داخل الخلايا العصبية في الدماغ - ويعمل كنوع من السقالة.

وتعتمد هذه التقنية الجديدة لاستهداف تشابكات تاو على اكتشاف تم التوصل إليه عام 2010 في مختبر الدكتور ليو جيمس في مختبر البيولوجيا الجزيئية التابع لمجلس البحوث الطبية حول دور بروتين فريد يسمى TRIM21، وهو جزء أساسي من الاستجابة المناعية للفيروسات.

خارج الخلية، ينتج الجسم أجسامًا مضادة ترتبط بالفيروسات الغازية. وعندما يدخل الفيروس المرتبط بالأجسام المضادة إلى الخلية، يكتشفه TRIM21 ويصنفه على أنه "قمامة"، ويسلمه إلى "مجرى القمامة" في الخلية، البروتيازوم، لتدميره.

أثبت نفس الفريق، الذي يعمل عبر معهد DRI في المملكة المتحدة وMRC LMB، في عام 2023 أنه يمكن إعادة استخدام TRIM21 لتدمير تجمعات بروتين تاو المرتبطة بمرض الزهايمر. من خلال تبديل الأجسام المضادة التي ترتبط بالفيروسات بالأجسام المضادة التي ترتبط بتاو، تم إعادة توجيه TRIM21 لإرسال تجمعات تاو لتدميرها بواسطة البروتوزوم.

إن بروتين TRIM21 مناسب بشكل خاص لهذا الغرض بسبب خاصية خاصة - جزء من البروتين يسمى "RING" يتم تنشيطه فقط عندما يتجمع بروتينان أو أكثر من بروتينات TRIM21 معًا. وهذا يعني أنه يتم تنشيطه وتحديد هدفه للتدمير فقط عندما ترتبط بروتينات TRIM21 ببروتينات تاو المتجاورة والمجمعة.

وفي الدراسات الجديدة، استخدم العلماء TRIM21 لإنشاء علاجين جديدين لاستهداف تجمعات تاو.

العلاج الأول، "RING-nanobody"، يجمع بين جسم نانوي مرتبط بالبروتين تاو - وهو نسخة مصغرة من الجسم المضاد - مع TRIM21 RING.

أما العلاج الثاني، "RING-Bait"، فيتضمن ربط TRIM21 RING بنسخة من بروتين تاو نفسه. ويعمل بروتين تاو المرتبط بـ RING كطُعم ـ حيث تدمجه التجمعات ويتم دمج TRIM21 RING أيضًا. وبمجرد إضافة العديد من الطعوم RING إلى التجمع، يتم تنشيطها وتتسبب في تدمير التجمع بأكمله.

قام الباحثون بتوصيل الحمض النووي الذي يشفر علاجات TRIM21 إلى الخلايا التي تحتوي على تاو متجمع ووجدوا أنه يزيل تشابكات تاو. وكما كان متوقعًا، لم يلحق أي ضرر ببروتين تاو "الصحي".

قال الدكتور ويل ماك إيوان، أحد القادة المشاركين في الدراسات من معهد أبحاث الخرف في المملكة المتحدة بجامعة كامبريدج: "تتواجد تجمعات تاو داخل خلايا المخ ويصعب تحللها للغاية. والأمر الحاسم هو أن هذه العلاجات الجديدة القائمة على TRIM21 يمكن توصيلها مباشرة داخل الخلايا، حيث توجد غالبية تجمعات تاو.

وأضاف: "لقد وجدنا طريقة لا تعمل على تحلل تجمعات تاو فحسب، بل تترك تاو السليم سليمًا للقيام بوظيفته. وتتجاوز الاستراتيجية الجديدة ما يمكن تحقيقه باستخدام علاجات ASO الحالية التي يتم تجربتها، حيث يمكنها تجنب أي آثار جانبية طويلة الأمد محتملة لإزالة تاو الطبيعي."

وبما أن الأمراض العصبية التنكسية المختلفة قد يكون لها أنواع مختلفة من بروتينات تاو المشوهة، فقد اختبر الباحثون العلاجات على خلايا تحتوي على بروتينات تاو مجمعة من أنسجة المخ التي تبرع بها أشخاص مصابون بمرض الزهايمر أو الشلل فوق النووي التدريجي، والتي تحتوي على هياكل مختلفة من بروتينات تاو المشوهة. وقد نجح علاج RING-Bait في منع تراكم بروتينات تاو الناجم عن البروتينات من أدمغة مرضى الزهايمر والشلل فوق النووي التدريجي.

قال الدكتور ليو جيمس، أحد المشاركين في الدراسة من مختبر البيولوجيا الجزيئية التابع لمجلس البحوث الطبية في كامبريدج: "يمكن أن يكون لدى الأمراض العصبية التنكسية بروتينات تاو التي تطوي بشكل خاطئ بطرق مختلفة عديدة، مما يزيد من احتمال الحاجة إلى علاج مختلف لكل مرض. ومن الجوانب المفيدة لـ RING-Bait أنه نظرًا لأنه مرتبط ببروتين تاو، فهو حصان طروادة عالمي يجب دمجه في أنواع مختلفة من تجمعات تاو تمامًا مثل بروتين تاو الذي يطوى بشكل خاطئ في الخلية".

ولكي ينجح العلاج في علاج الحيوانات، فلا يحتاج إلى دخول الدماغ فحسب، بل يحتاج أيضًا إلى دخول الخلايا داخل الدماغ. وللقيام بذلك، استخدم الباحثون فيروسًا غير ضار تم تطويره سابقًا لتقديم علاجات مثل هذه، ويُسمى الفيروس المرتبط بالغدة الدرقية (AAV). وهو ينقل تعليمات الحمض النووي لصنع البروتينات المخصصة داخل خلايا الدماغ.

تم حقن الفئران المسنة التي تحتوي على تجمعات بروتين تاو بجرعة واحدة من ناقل العلاج الجيني الذي يحتوي إما على العلاج أو دواء وهمي.

تحسنت مشية الفئران المصابة باعتلال التاو بعد العلاج باستخدام RING-Bait، واحتفظت الفئران التي تناولت الدواء الوهمي بمشية سيئة (أسفل، أرجواني). حقوق النشر: مختبر الأحياء الجزيئية التابع لمجلس البحوث الطبية، وفي غضون أسابيع قليلة، كان هناك انخفاض كبير في كمية تاو المتراكمة في خلايا المخ لدى الحيوانات المعالجة.

ومن المهم أن نلاحظ أن تطور أعراض التنكس العصبي لدى الفئران التي عولجت بـ RING-Bait تباطأ، وأظهرت وظائف حركية أفضل بشكل ملحوظ، كما تم تقييمها بواسطة برنامج الذكاء الاصطناعي الذي سجل مدى قدرتها على الجري.

قالت الدكتورة لورين ميلر، مؤلفة الدراسة، والتي عملت في معهد أبحاث الخرف في المملكة المتحدة ومختبر البيولوجيا الجزيئية التابع لمجلس البحوث الطبية: "لم يكن معروفًا ما إذا كان إزالة تجمعات تاو داخل الخلية على وجه التحديد سيكون كافيًا لوقف تقدم المرض.

وأضافت: "من المشجع أن نهج RING-Bait يقلل من شدة المرض في أنظمتنا النموذجية، حيث يشير هذا إلى أن الإزالة الانتقائية لتجمعات تاو هي نهج علاجي صالح. وسوف تكون هناك حاجة إلى مزيد من العمل لإثبات وجود هذا التأثير المفيد في نماذج متعددة من الأمراض البشرية".