تسخير الخلايا التائية القاتلة الطبيعية لتطوير علاج مناعي للسرطان في الأورام الصلبة

في مكافحة السرطان، حقق علاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الكيمرية (CAR-T) نجاحا ملحوظا في علاج سرطانات الدم.

ومع ذلك، فقد كان هذا العلاج غير فعال إلى حد كبير ضد الأورام الصلبة.

الآن، أظهرت دراسة نُشرت حديثًا أجراها باحثون في مركز UNC Lineberger الشامل للسرطان أن نهجًا مختلفًا للعلاج المناعي باستخدام الخلايا التائية القاتلة الطبيعية (NKT) أنتج نشاطًا مضادًا للأورام بشكل كبير في النماذج السريرية قبل الأورام الصلبة، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.

يقول جيانبييترو دوتي، أستاذ علم الأحياء الدقيقة والمناعة في كلية الطب بجامعة نورث كارولينا، وشين تشو، زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر دوتي، وزملاؤهما إن الخلايا التائية القاتلة الطبيعية CAR-NKT تستخدم نهجًا متعدد الوسائط، يجمع بين قتل الخلايا السرطانية المباشرة، وإعادة برمجة بيئة الورم، وتعزيز الاستجابات المناعية الجهازية، لخلق بيئة أكثر مناعة في الأورام.

نشرت نتائج دراستهم في مجلة Nature Cancer.

خلايا CAR-T

قال دوتي، المؤلف المشارك في الدراسة: "إن خلايا CAR-T هي خلايا قوية للغاية، ومع ذلك، فإن الاكتشاف الأكثر إثارة للدهشة في عملنا هو أن هذه الخلايا القوية مثبطة بشدة في نماذج الأورام التي تلخص تعقيد البيئة المحيطة بالورم".

وأضاف: "على وجه الخصوص، يبدو أن الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم لها تأثير مثبط قوي على خلايا CAR-T، ويبدو أن خلايا CAR-NKT قادرة على تجنب التأثيرات المثبطة للخلايا البلعمية لأنها يمكن أن تستهدفها بشكل مباشر".

أظهرت الأبحاث السابقة أن قدرة خلايا CAR-T المحدودة على اختراق الأورام الصلبة والعمل داخلها ترجع في المقام الأول إلى الحواجز المادية داخل الأورام والطبيعة القمعية لبيئة الورم.

تمتلك الخلايا T القاتلة الطبيعية خصائص شبيهة بالفطرية تجعلها مجهزة بشكل فريد لمحاربة الأورام الصلبة.

على وجه التحديد، تعبر عن مستقبل الخلايا التائية الذي يتعرف على مستضدات الجليكوليبيد التي تقدمها جزيئات CD1d.

أثبت دوتي وتشو وزملاؤهما أن خلايا CAR-NKT نجحت بشكل فعّال في القضاء على الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M2 التي تعبر عن CD1d داخل البيئة المحيطة بالورم. تعمل هذه الخلايا البلعمية على تعزيز نمو الورم وقمع الاستجابات المناعية، مما يجعل إزالتها جانبًا بالغ الأهمية لتعزيز المناعة المضادة للأورام.

من خلال استهداف هذه الخلايا، تعمل معالجة CAR-NKT بشكل فعّال على إعادة برمجة البيئة المحيطة بالورم من بيئة داعمة للورم إلى بيئة مضادة للأورام.

وأفاد الباحثون أيضًا أن خلايا CAR-NKT تعمل على تعزيز انتشار النمط الظاهري - وهي العملية التي يتعرف بها الجهاز المناعي على الأهداف الجديدة ويهاجمها - مما يؤدي إلى تنشيط استجابات الخلايا التائية.

قال تشو، المؤلف الأول للورقة البحثية: "تثبت نتائجنا أن خلايا CAR-NKT لا تقضي فقط على الخلايا البلعمية المشابهة لـ M2 التي تعبر عن CD1d داخل بيئة الورم، بل تحفز أيضًا الخلايا المناعية الذاتية. تمثل هذه الوظيفة المزدوجة - التغلب على الخلايا المناعية الكابتة وتعزيز النشاط المناعي المستدام - تقدمًا حاسمًا في تحسين العلاجات القائمة على CAR للأورام الصلبة وتحقيق السيطرة على الورم على المدى الطويل".

كما أفاد الباحثون بأنهم تمكنوا من مساعدة خلايا CAR-NKT في التغلب على الإرهاق العلاجي، وهو عيب معروف في علاجات CAR-T التي تعرضت لفترة طويلة لمستضدات الورم. تشمل علامات الإرهاق التعبير المشترك عن علامات نقطة التفتيش المناعية PD1 وTIM3، والتي تضعف فعالية الخلايا المناعية. ومع ذلك، أظهر الباحثون أن الجمع بين خلايا CAR-NKT وحصار PD1 - وهو مثبط نقطة تفتيش مناعية يستخدم عادة في علاج السرطان - عزز بشكل كبير نشاطها المضاد للأورام.

وأفاد الباحثون أيضًا أن الجمع بين خلايا CAR-NKT وطرق التطعيم، مثل تلك التي تستخدم الخلايا الشجيرية المحملة بألفا جالاكتوزيل سيراميد، عزز الاستجابة المضادة للأورام بشكل أكبر.

ألفا غالاكتوزيل سيراميد هو محفز قوي معروف لخلايا NKT.

وقال دوتي إنه يتطلع إلى المستقبل، وأن فريقه يركز على تطوير أساليب لتبسيط عملية إنتاج خلايا CAR-NKT.

وأضاف: "لقد تم بالفعل استخدام خلايا CAR-NKT بأمان في التجارب السريرية، ومع ذلك، فإن تصنيع خلايا CAR-NKT للاستخدام السريري أكثر تعقيدًا من تصنيع خلايا CAR-T، ونحن نعمل على تبسيط تصنيع خلايا CAR-NKT".