اختبارات رائدة بشأن علاجات جديدة لالتهاب المفاصل.. هل تنجح في مواجهتها؟

اكتشف باحثون في مركز أبحاث الألم بجامعة نيويورك، مستقبلا جديدا لعامل نمو الأعصاب الذي يلعب دورا مهما في إشارات الألم، على الرغم من أنه لا يرسل إشارات بمفرده.

جاء ذلك وفقًا لدراسة نُشرت في مجلة Journal of Clinical Investigation.

وتبشر النتائج بإيجاد علاجات جديدة لالتهاب المفاصل وأشكال أخرى من آلام الالتهاب والسرطان، دون الآثار الجانبية التي أدت إلى فشل العلاجات الحديثة في التجارب السريرية.

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، قال نايجل بونيت، المؤلف الرئيسي للدراسة: "عامل نمو الأعصاب غير عادي لأنه أحد الأهداف القليلة التي تم التحقق من فعاليتها من قبل المرضى فيما يتعلق بالألم".

وأضاف: "أردنا أن نفكر في طريقة للالتفاف على الآثار الجانبية في محاولة لإيجاد علاجات أكثر أمانًا وغير أفيونية لالتهاب المفاصل وأشكال أخرى من الألم المزمن".

عامل نمو الأعصاب

عامل نمو الأعصاب هو بروتين يحفز نمو الخلايا العصبية، وهو أيضًا محرك قوي للألم لدى الحيوانات والبشر، ويتم إطلاقه بواسطة الخلايا من الأنسجة المصابة أو المريضة.

لنقل إشارات الألم، يرتبط عامل نمو الأعصاب بمستقبل يسمى مستقبل تروبوميوزين كيناز أ، أو TrkA.

وقد ظهرت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ـ وهي بروتينات مصنعة في المختبر تحاكي الأجسام المضادة الطبيعية لدينا وترتبط ببروتينات محددة لعلاج الأمراض ـ كعلاج واعد للألم المزمن من خلال استهداف عامل نمو الأعصاب وعزله.

في التجارب السريرية الكبيرة، نجحت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في تخفيف آلام هشاشة العظام بشكل أفضل من العلاج الوهمي أو غيره من الأدوية، ولكن لأن بعض المرضى عانوا من تفاقم تلف المفاصل، لم تتم الموافقة على العلاجات.

كيف يتم تنظيم إشارات الألم؟

وفي سلسلة من الدراسات التي أجريت باستخدام الخلايا العصبية لدى الفئران والبشر، اكتشف الباحثون مستقبلًا جديدًا لعامل نمو الأعصاب: نيوروبيلين-1 (NRP1)، وهو بروتين يتم التعبير عنه في الخلايا العصبية وأنواع أخرى من الخلايا.

ولتحديد ذلك، لاحظ الباحثون أن عامل نمو الأعصاب يحتوي على مجموعة من الأحماض الأمينية المعروفة بقدرتها على السماح للبروتينات الأخرى بالارتباط بـ NPR1، كما تم التعبير عن NRP1 في نفس الخلايا عند مستقبل عامل نمو الأعصاب TrkA.

عند فحص الخلايا العصبية المستشعرة للألم، وجد الباحثون أن NRP1 يمكن أن يرتبط بعامل نمو الأعصاب بألفة عالية، وعندما تم حظر NRP1 في الخلايا العصبية من كل من الفئران والبشر، فقد منع عامل نمو الأعصاب من إرسال إشارات الألم.

خلص الباحثون إلى أن NRP1 هو مستقبل مشارك لعامل نمو الأعصاب، لأنه على عكس TrkA، لا يُعرف أن NRP1 يرسل إشارات بمفرده.

وقال بونيت: "تشير نتائجنا إلى أن النيوروبيلين-1 مطلوب لعامل نمو الأعصاب لإرسال إشارة الألم، حتى لو كان ينظم ذلك بشكل غير مباشر".

وفي دراسات خلوية أخرى، اكتشف الباحثون آليتين تفسران دور NRP1 في الألم.

أولًا، عند الارتباط بعامل نمو الأعصاب، يزيد NRP1 من التركيز المحلي لعامل نمو الأعصاب الذي يتم تقديمه إلى TrkA، مستقبل الإشارات.

بالإضافة إلى ذلك، وجد أن NRP1 هو مرافق جزيئي، أو بروتين يساعد في نقل البروتينات الأخرى في الخلية - في هذه الحالة، TrkA.

يتفاعل NRP1 مع TrkA وينقله من داخل الخلية إلى الغشاء البلازمي على السطح. هذا يزيد من كمية TrkA على سطح الخلية للتعرف على عامل نمو الأعصاب والإشارة إلى الألم.

ثم استخدم الباحثون النمذجة الجزيئية لفهم التفاعلات بين عامل نمو الأعصاب، TrkA، وNRP1 على سطح الخلايا بشكل أفضل. وتشير نمذجتهم إلى أن جزيئين من عامل نمو الأعصاب، وجزيئين من TrkA، وجزيئين من NRP1 يشكلون معًا مجمعًا لإشارات الألم.

أخيرًا، حدد الباحثون بروتينًا، وهو البروتين المتفاعل مع ألفا ج-الطرف الأول (GIPC1)، والذي يبدو أنه يلعب دورًا حاسمًا في ربط TrkA وNRP1 والإشارة إلى الألم. يربط GIPC1 TrkA وNRP1 بجزيء محدد ينقل مجمع إشارات الألم إلى داخل الخلية، مما قد يؤدي إلى ألم مستمر أو مزمن.

نقطة انطلاق لعلاج الألم

ونظرًا للدور المكتشف حديثًا لـ NRP1 في إشارات عامل نمو الأعصاب للألم، يتصور الباحثون عدة طرق يمكن من خلالها استخدام هذه المعرفة لإعادة نشر العلاجات الحالية لعلاج الألم وإنشاء علاجات جديدة.

إن حجب NRP1 باستخدام مركبات معروفة هو أحد الخيارات، حيث تم بالفعل تطوير مثبطات NRP1 - بما في ذلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة - لعلاج السرطان.

وقال بونيت: "يمكننا اختبار هذه الأجسام المضادة الأحادية النسيلة التي تستهدف NRP1 في نماذج الألم، ولأن هذه العلاجات تستهدف المستقبلات على سطح الخلايا العصبية التي تستشعر الألم، فإن هذا التحديد قد يتجنب الآثار الجانبية التي نراها مع الأجسام المضادة الأحادية النسيلة الأخرى التي تحجز كل عوامل نمو الأعصاب في الجسم".

كما يستغل الباحثون فهمهم الجديد لمجمع إشارات الألم، لتحديد المواقع التي يتفاعل فيها عامل نمو الأعصاب، TrkA، وNRP1، وتوليد الببتيدات التي تعطلها. وفي دراستهم، ابتكر الباحثون أحد هذه الببتيدات التي تمنع قدرة عامل نمو الأعصاب على التفاعل مع NRP1، مما أوقف الألم في الدراسات الخلوية.

وقال بونيت: "يمكننا استخدام هذه المعلومات كنقطة انطلاق لتطوير مسكنات جديدة تعتمد على الببتيد والتي تمنع تشكل هذا المركب الإشاري".