طريقة جديدة قد تؤدي لإصلاح الحمض النووي التالف في الخلايا السرطانية

اكتشف باحثون آليات جزيئية جديدة تكمن وراء خلل إصلاح الحمض النووي في خلايا سرطان البروستاتا، وهي النتائج التي قد تساعد في تطوير علاجات مستهدفة جديدة للمرضى الذين أصبحوا مقاومين للعلاجات القياسية.

جاء ذلك وفقًا لدراسة حديثة نُشرت في مجلة Science Advances.

تلف الحمض النووي

يعد تلف الحمض النووي حدثًا طبيعيًا في الخلايا بسبب عوامل ضغط مختلفة بين الخلايا وخارجها.

ومع ذلك، إذا تُرِك هذا التلف دون إصلاح، فقد يؤدي إلى طفرات جينية يمكن أن تؤدي إلى تطور أمراض مختلفة، بما في ذلك السرطان.

في الدراسة الحالية، درس فريق تشي كاو، المؤلف الرئيسي للدراسة العديد، من خطوط خلايا سرطان البروستاتا البشرية واكتشف أن بروتين EZH2 يميثل وينظم نشاط بولي (ADP-ribose) بوليميراز-1 (PARP1) بشكل مباشر، وهو إنزيم أساسي يشارك في إصلاح الحمض النووي. EZH2 هو أحد الأورام السرطانية المعروفة الموجودة في الأورام الصلبة وقد تم تحديده أيضًا على أنه مثبط للنسخ.

اكتشف العلماء أن دور هذا الميثلة التي يتوسطها EZH2 مزدوج.

فمن ناحية، يعمل على قمع النشاط التحفيزي لـ PARP1 وإصلاح تلف الحمض النووي المرتبط به.

ومن ناحية أخرى، يحمي الخلايا أيضًا من الإفراط في استهلاك ثنائي نوكليوتيد النيكوتيناميد الأدينين - وهو إنزيم مساعد ضروري لعملية التمثيل الغذائي الخلوي - أثناء تكوين تلف الحمض النووي.

علاوة على ذلك، وجد الباحثون أن الميثيل بوساطة EZH2 ينظم النشاط النسخي والسرطاني لـ PARP1 جزئيًا عن طريق إضعاف التفاعل بين PARP1 وجين E2F1، والذي من المعروف أنه يتم التعبير عنه بشكل كبير في الخلايا السرطانية، ونشاط عوامل النسخ E2F1.

وتوضح النتائج كيف يعمل EZH2 على تعديل نشاط PARP1 بشكل مباشر أثناء إصلاح الحمض النووي التالف وتطور السرطان، وذلك بناءً على النتائج التي توصلت إليها أعمال سابقة من مختبر كاو.

وتشير الدراسة أيضًا إلى أن استهداف كل من EZH2 وPARP1 في وقت واحد قد يكون نهجًا علاجيًا واعدًا للمرضى المصابين بالسرطان الذين طوروا مقاومة لمثبطات PARP1، وفقًا للمؤلفين.

وقال كاو: "إن مثبطات EZH2 وPARP1 تعمل بشكل تآزري على قمع نمو سرطان البروستاتا، لذا يتعين علينا استهدافهما في نفس الوقت لتحقيق أفضل فعالية علاجية".

وقال الدكتور كينجشو مينج، المؤلف المشارك الأول للدراسة: "تمت الموافقة على مثبطات PARP1 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان البروستاتا، ولكنها تستخدم فقط في أنواع السرطان التي تعاني من نقص إعادة التركيب المتماثل - على سبيل المثال، طفرات BRCA1 وBRCA2".

وأضاف: "يحاول الناس إيجاد طرق أوسع لاستخدام مثبطات PARP1 في أنواع مختلفة من السرطان، ولهذا السبب نفكر في أهمية الجمع بين EZH2 وPARP1".