الكشف عن متغيرات خفية متعلقة بـ سرطان الأطفال

تعاون باحثون لتحديد المتغيرات البنيوية النادرة في الخلايا الجرثومية كعوامل خطر للإصابة بالسرطانات غير المرتبطة بالدم لدى الأطفال، بما في ذلك الأورام في مختلف الأعضاء.

تشير النتائج إلى أن الاختلافات البنيوية في كل من المناطق المشفرة وغير المشفرة في الجينوم تساهم في الإصابة بسرطانات الأطفال مثل الورم العصبي، وساركوما يوينغ، وساركوما العظام.

الأورام الصلبة

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، تشكل الأورام الصلبة حوالي ثلث حالات الإصابة الجديدة بسرطان الأطفال في جميع أنحاء العالم.

وقد ركزت الدراسات السابقة على العوامل الوراثية المسببة لهذه الأورام ولكنها افتقرت إلى رؤى مماثلة حول عوامل الخطر المبكرة في الخلايا الجرثومية.

لا تمثل جينات الاستعداد المعترف بها حاليًا سوى 10 إلى 15% من حالات الإصابة بسرطان الأطفال، مما يترك معظم العوامل الوراثية غير محددة.

إن التعرف المبكر على التغيرات الجينية المسببة للأمراض لدى الأطفال أمر بالغ الأهمية، ولم يتم حتى الآن تنفيذ الفحوصات الجينية التي تفسر المتغيرات البنيوية على نطاق واسع، الأمر الذي يحد من فهم العوامل المساهمة في نشوء الأورام في وقت مبكر ويؤدي إلى إبطاء معدل قدرة الأبحاث على تطوير تدخلات علاجية مستهدفة.

في الدراسة التي نشرت في مجلة "ساينس" تحت عنوان "المتغيرات البنيوية النادرة في الخلايا الجرثومية تزيد من خطر الإصابة بالأورام الصلبة عند الأطفال"، قام الباحثون بتحليل بيانات تسلسل الجينوم الكامل للخلايا الجرثومية ذات التغطية العالية من 1765 مريضًا مصابًا بالورم الأرومي العصبي، أو ساركوما يوينج، أو ساركوما العظام، بالإضافة إلى 943 من الآباء غير المصابين و6665 من الضوابط البالغين غير المرتبطين، بحثًا عن المتغيرات الجينية السببية المخفية.

تم استخدام خط أنابيب GATK-SV للكشف عن الحذف الكبير والتكرار والانعكاسات والانتقالات وإعادة الترتيب الأكثر تعقيدًا. تم تطبيق إطار ارتباط على مستوى الفئة لتقييم المتغيرات البنيوية المشفرة وغير المشفرة بشكل منهجي في جينومات المرضى مقارنة بالضوابط.

وقد حدد الباحثون 84 حالة شاذة كروموسومية واسعة النطاق.

وقد لوحظت هذه الحذف أو التضاعفات النادرة للغاية التي تتجاوز المليون نوكليوتيد بشكل أكثر تكرارًا لدى مرضى الأطفال الذكور، وارتبطت بخطر أعلى بكثير للإصابة بسرطان الأطفال مقارنة بالضوابط البالغين.

ومن المثير للاهتمام أن التشوهات كانت موروثة في الغالب (82%) من آباء غير مصابين.

ولم تتداخل معظمها مع الجينات المعروفة المرتبطة بالسرطان أو المواقع المسببة للأمراض، مما يشير إلى ارتفاع غير مباشر في خطر الإصابة بالسرطان حيث يكون المتغير الجيني المحدد جزءًا واحدًا فقط من آلية المرض.

لم ترتفع معدلات الاختلافات الجديدة في الخلايا الجرثومية بشكل كبير لدى المرضى الأطفال مقارنة بالضوابط البالغين، ولكنها تميزت بحجم متوسط ​​أكبر واضطراب أكبر في مناطق ترميز البروتين.

كانت عمليات إعادة الترتيب البنيوية المعقدة ملحوظة في مجموعات الجينات الحرجة المرتبطة بإصلاح تلف الحمض النووي، والقيود الطفرية، والتعبير النوعي للأنسجة.

كانت الأحداث التي من المتوقع أن تغير حدود نطاق الكروماتين مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بخطر الإصابة بسرطان الخلايا العصبية.

مع وجود إجماع علمي حالي على زيادة خطر الإصابة بالسرطان لدى الأطفال بنسبة 350% إذا حدث في مكان آخر من العائلة، فإن 10-15% فقط من الحالات يمكن أن تُعزى إلى المتغيرات الوراثية المسببة للأمراض المعروفة.

تشير التقديرات المستندة إلى النتائج إلى أن المتغيرات البنيوية النادرة في الخلايا الجرثومية قد تفسر ما يصل إلى 5.6% من الوراثة في بعض أورام الأطفال.

ويقترح مؤلفو الدراسة أن النتائج تدعم دمج المتغيرات البنيوية النادرة في الخلايا الجرثومية في الممارسة السريرية وجهود البحث المتعلقة باستعداد الأطفال للإصابة بالأورام الصلبة.

غالبًا ما تحمل الأورام التي تصيب الأطفال عيوبًا في جينات مسار إصلاح تلف الحمض النووي، وهو ما يتسق مع السمات الجينية الموروثة المهيأة لمعدلات طفرات أعلى.

في بيئة الأطفال، حيث يتم تعزيز تكاثر الخلايا بشكل طبيعي من أجل النمو والتطور، يمكن تسريع تكوين السرطان. وبالتالي، قد يحتاج الأطفال إلى عدد أقل من الطفرات الإجمالية مقارنة بالبالغين لدفع عملية تكوين الورم.

خلال فترات النمو الحرجة، يحدث انقسام أكثر نشاطًا للخلايا، مما قد يؤدي إلى تسريع اكتساب الطفرات التي قد لا يتم إصلاحها. وربما يكون الأمر أسوأ من ذلك، فقد يتم إصلاح المتغيرات النادرة غير المسببة للأمراض بشكل غير صحيح، مما يؤدي إلى الأمراض.

يمكن أن يكون الإصلاح السيئ بسبب مسار إصلاح خاطئ أسوأ لأن الطفرة تحدث مرة واحدة فقط (ثم تتضاعف من خلية واحدة )، في حين يمكن أن يحدث الإصلاح السيئ بشكل مستمر في العديد من الخلايا السلفية، مما يؤدي إلى تكرار أكثر انتشارًا.

وبناءً على نتائج الدراسة، قد يكون الوقت قد حان للنظر في استخدام العلاجات التي تمنع مسارات إصلاح تلف الحمض النووي كنهج مستهدف ضد الأورام الصلبة خارج الجمجمة عند الأطفال.