هل الأحماض الصفراوية تُضعف العلاج المناعي لسرطان الكبد؟

العلاج المناعي هو نهج حديث لـ علاج السرطان، يستخدم جهاز المناعة لدى المريض للمساعدة في مكافحة الأورام.

وقد أحدث العلاج المناعي تأثيرًا مذهلًا في علاج السرطان في العديد من أنظمة الأعضاء المختلفة، بما في ذلك الرئة والكلى والمثانة، ولكن بالنسبة لسرطانات أخرى، مثل سرطان الكبد، كان العلاج أقل فعالية بكثير.

هذا التناقض مثير للقلق بشكل خاص حيث تضاعفت معدلات سرطان الكبد ثلاث مرات تقريبًا في السنوات الأربعين الماضية.

لفهم سبب كون العلاج المناعي أقل فعالية في علاج سرطان الكبد، ألقى العلماء في معهد سالك نظرة فاحصة على كيفية تفاعل الجهاز المناعي والكبد.

أثناء دراسة أورام الكبد لدى الفئران والبشر، اكتشفوا أن بعض الأحماض الصفراوية في الكبد يمكن أن تؤثر على نشاط الخلايا المناعية المقاومة للسرطان، والتي تسمى الخلايا التائية.

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، حدد الباحثون العديد من الأحماض الصفراوية في الكبد المرتبطة بضعف وظيفة الخلايا التائية ونمو الورم، وتمكنوا بنجاح من إيقاف نمو الورم وتقليص حجم الأورام الموجودة عن طريق منع إنتاجها، كما لاحظوا أن حمضًا صفراويًا محددًا، وهو حمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA)، كان له تأثير إيجابي على نشاط الخلايا التائية في الكبد.

في الواقع، كان تعزيز مستويات حمض الصفراء هذا من خلال المكملات الغذائية كافيًا للسيطرة على نمو الورم في الفئران المصابة بسرطان الكبد.

ولأن هذه المكملات متاحة تجاريًا بالفعل وتستخدم للمساعدة في علاج أمراض الكبد الأخرى، فإن الباحثين يأملون في إمكانية دمج حمض UDCA في خطط علاج سرطان الكبد لجعل العلاج المناعي أكثر فعالية لهؤلاء المرضى.

وتساعد النتائج، التي نشرت في مجلة Science، في تفسير سبب تصرف الخلايا المناعية بشكل مختلف في بيئات الورم المختلفة، وتقدم العديد من الأهداف الجزيئية الجديدة لتحسين علاج سرطان الكبد والعلاج المناعي.

"كيف تؤثر الخصائص والعمليات الخاصة بالأعضاء على الاستجابة المناعية؟".. تتساءل البروفيسورة سوزان كايتش، المؤلفة الرئيسية للدراسة.

وقالت: "تتمتع الكبد ببيئة فريدة بشكل خاص، لكننا لم نفهم حقًا كيف تؤثر على الخلايا المناعية والسرطانية، ومن خلال التحقيق في هذه السمات الخاصة بالكبد، حددنا عدة طرق محتملة لتنظيم الأحماض الصفراوية، وتحسين أداء الخلايا التائية، وتعزيز نتائج المرضى".

الأحماض الصفراوية للكبد

ينتج الكبد أكثر من 100 حمض صفراوي مختلف، والتي تتحرك عبر الأمعاء حيث تلعب أدوارًا مهمة في عملية الهضم.

لكي تحارب الخلايا التائية السرطان في الكبد، يجب أن تعمل حول هذه الأحماض الصفراوية.

أظهرت الأبحاث السابقة أن الأحماض الصفراوية الزائدة يمكن أن تشير إلى ضعف الصحة وتفاقم السرطان، ولكن لأن معظم الدراسات فشلت في فصل تأثيرات كل حمض صفراوي على حدة، فإن أدوارها المحددة في السرطان ظلت غير واضحة.

يقول سيفا كارثيك فاراناسي، أستاذ مساعد في كلية الطب بجامعة ماساتشوستس تشان: "إن النظر في كيفية اختلاف أداء الخلايا التائية عبر الأعضاء والأنسجة والأورام المختلفة يضعنا في نقطة انطلاق رائعة للبحث في طرق تحسين علاج السرطان".

وأضاف: "من خلال اتباع هذا النهج الفريد، نتمكن من رؤية أن الأحماض الصفراوية في الكبد تؤثر بشكل كبير على قدرة الخلايا التائية على القيام بوظيفتها وبالتالي قد تكون هدفًا علاجيًا مفيدًا".

ولاستكشاف السمات الفريدة لبيئة ورم الكبد، قام فريق سالك أولًا بفهرسة الأحماض الصفراوية الموجودة في خزعات سرطان الكبد لدى البشر. واكتشفوا أن عينات ورم الكبد تحتوي على مستويات مرتفعة من الأحماض الصفراوية المقترنة، ثم سألوا عما إذا كانت هذه الفئة من الأحماض الصفراوية تساهم بشكل مباشر في تطور السرطان.

بعد إزالة بروتين يسمى BAAT الذي يصنع الأحماض الصفراوية المقترنة، لاحظوا انخفاضًا في عبء الورم في الفئران - وهو مؤشر قوي على أن تنظيم مستويات BAAT لدى البشر المصابين بسرطان الكبد قد يحسن استجابتهم للعلاج المناعي.

وبعد ذلك، قاموا بفصل 20 حمضًا صفراويًا مختلفًا لمعرفة تأثيراتها الفردية على صحة الخلايا التائية.

أضعفت LCA وظيفة الخلايا التائية من خلال التسبب في إجهاد الشبكة الإندوبلازمية، حيث لم تعد الخلايا قادرة على طي البروتينات وتعديلها بشكل صحيح.

حسّن UDCA وظيفة الخلايا التائية، مما عزز تجنيد الخلايا المناعية للكبد.

كانت المكملات الغذائية من UDCA كافية للسيطرة على نمو الورم في الفئران المصابة بسرطان الكبد، مما يوفر نهجًا قابلًا للترجمة بسهولة لتعزيز فعالية العلاج المناعي لدى مرضى سرطان الكبد.

وقد تساهم هذه النتائج في تشكيل مستقبل علاج سرطان الكبد.

يقول كايتش: "لقد قطعنا بالفعل خطوة كبيرة إلى الأمام عندما يتعلق الأمر بترجمة نتائجنا إلى العيادة، لأن مكملات UDCA تستخدم بالفعل لعلاج أمراض الكبد ويمكن اختبارها بسهولة في سرطان الكبد في المرة القادمة".