يرفع الجمعة... اكتشاف جديد يفتح الطريق أمام التقدم العلاجي لأمراض القلب والزهايمر

يُعد نقل الكالسيوم من وإلى الميتوكوندريا أمرًا أساسيًا لإنتاج الطاقة الخلوية وموت الخلايا، وللحفاظ على توازن الكالسيوم داخل الميتوكوندريا، تعتمد الخلايا على بروتين يُعرف باسم مبادل الصوديوم والكالسيوم أو NCLX.

وقد اكتشف علماء في كلية لويس كاتز للطب بجامعة تيمبل مؤخرًا منظمًا جديدًا لنشاط NCLX، وهو بروتين يُسمى TMEM65، يُساعد على نقل الكالسيوم خارج الميتوكوندريا، مما يحمي من زيادة الكالسيوم الضارة.

ويعد الاكتشاف، الذي تم وصفه في مجلة Nature Metabolism، هو الأول الذي يصف تفاعل TMEM65 مع NCLX في الميتوكوندريا.

وقال جون دبليو إلرود، الباحث الرئيسي في الدراسة: "TMEM65 هو أول بروتين تم تحديده باعتباره متفاعلًا ومنظمًا حقيقيًا لـ NCLX".

وقد يساعد هذا الاكتشاف العلماء على تصميم عوامل علاجية جديدة لمكافحة زيادة الكالسيوم في الميتوكوندريا في حالات مثل قصور القلب ومرض الزهايمر.

يؤدي تبادل الكالسيوم في الميتوكوندريا دورًا حاسمًا في تنظيم بقاء الخلايا ومسارات الإشارات المؤيدة للطاقة.

عندما تستقبل الميتوكوندريا كميات كبيرة من الكالسيوم، وهو أمر قد يحدث في بعض الحالات المرضية، يتعطل استقلاب الطاقة وتموت الخلايا، ويتجلى هذا بوضوح في القلب، حيث يُسهم فرط الكالسيوم في الفقدان الدائم لخلايا عضلة القلب أثناء النوبات القلبية وقصور القلب.

ويمكن أن يؤدي أيضًا إلى فقدان خلايا المخ في مرض الزهايمر وغيره من الحالات العصبية التنكسية.

سبق للدكتور إلرود وزملاؤه تحديد بروتين NCLX كعامل رئيسي في إزالة الكالسيوم من الميتوكوندريا في القلب والدماغ.

كما أظهرت الأبحاث أن زيادة نشاط بروتين NCLX يمكن أن يحدّ من تطور قصور القلب ومرض الزهايمر، وكذلك السرطان.

ومع ذلك، ورغم هذه النتائج الواعدة، لا يزال فهم الآليات الكامنة وراء تنظيم بروتين NCLX بعيد المنال.

وقال الدكتور إلرود: "إن NCLX لديه بنية معقدة للغاية، مما أعاق دراسة تنظيمه وأعاق التقدم في التطوير العلاجي".

وأضاف: "في دراستنا الأخيرة، قررنا اتباع نهج مختلف، باستخدام وسم البيوتين، والذي سمح لنا بتتبع تفاعلات NCLX مع بروتينات أخرى في الخلايا السليمة."

بقيادة جوان ف. جاربينسيوس، أنتج فريق الدكتور إلرود اندماجًا بين NCLX وبروتين البيوتين، ثم أُعيد بروتين الاندماج إلى الخلايا، وخضعت البروتينات الأخرى القريبة منه لعملية البيوتين، أو وسمها كيميائيًا.

تم بعد ذلك عزل الجزيئات البيوتينية بسهولة، مما أتاح التعرف عليها باستخدام مطياف الكتلة.

بهذه الطريقة، اكتشف الباحثون في النهاية أن TMEM65 هو المشتبه به الرئيسي في تنظيم NCLX.

أوضح الدكتور إلرود قائلاً: "كان TMEM65 ذا أهمية خاصة لأنه بروتين ميتوكوندريا ذو وظيفة غير معروفة، كما علمنا بحالة فتاة صغيرة تعاني من طفرة فقدان وظيفة في TMEM65 عانت من ضعف عضلي شديد وصغر رأس (صغر حجم الرأس/الدماغ بشكل غير طبيعي) وخلل وظيفي عصبي".

في تجارب لاحقة، اكتُشف أنه عند إزالة TMEM65 من الخلايا، تتراكم مستويات الكالسيوم في الميتوكوندريا.

أدى هذا إلى إدراك أن TMEM65 ضروري لنشاط NCLX.

تم تأكيد دوره في تنظيم NCLX في نموذج فأر انخفضت فيه مستويات TMEM65 بشكل ملحوظ.

مع نضج الحيوانات، عانت من فقدان تدريجي للوظيفة العصبية العضلية، لدرجة أنها بالكاد تستطيع المشي عند بلوغها.

تُعدّ الطرق المُستخدمة لتحديد جين TMEM65 وتوضيح تنظيم NCLX رائدةً في مجال علوم القلب والأوعية الدموية الأساسية.

ألهم هذا العمل أيضًا دراسةً جاريةً حول TMEM65.

ويخطط الدكتور إلرود وزملاؤه لاستكشاف إمكانية تعديل نشاط TMEM65 كاستراتيجية علاجية.